Dokosanoidit ja niiden yleiskartta

Wikipediasta löydän tosiaan paljon dokosanoideista. Ensimmäisen kerran luin sellaisestakin rasvahappojohdannaisesta kuin resolviinit ja maresiinit suomalaisesta lähteestä Tohtori Tolonen ja  pidin aluksi  vähän epätodellisena, mutta aloin penkoa näitä karttoja esiin varmuuden vuoksi ja tulee molekyyliä kuin turkin hihasta ja kokonainen dokosanoidien uusi kartta vähitellen esiin. Nimittäin niiden  maineella jo  myydään valmisteita ja  kehutaan vaikutuksia.  Täytyy katsoa, voisivatko  ne  olla olemassa.  Sen lisäksi, että kaikista voi piirtää  oletettuja  kaavoja, pitää löytää myös artikkeleita joissa niitä tieteellisesti osoitetaan ja niiden oma vaikutus jollain tavalla voidaan erottaa muun  rasvakimpun vaikutuksista.  Siis nyt vain koetan hahmottaa karttaa.  Suomennan myös  tekstiä samalla ( välillä  vain omaan vihkooni)

Wikipediasta:
 Biokemiassa dokosanoidit ovat signaloinneissa vaikuttavia molekyylejä ja rakenteeltaan ne ovat 22 hiiltä sisältäviä rasvahappoja. Docosa tarkoittaa 22.  Ne ovat ensin tunnettu essentielleihin  rasvahappohin (EFA)  kuuluvasta  pitkästä omega3- rasvahaposta DHA, dokosahexaeenihappo.  Nimessä on hexa- sen takia että niissä  on 6 kaksoissidosta (hexa= 6).  Kaksoissidoksen paikat voidaan merkata Z kirjaimella  Esim. 4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z,19Z-dokosahexaeenihappo.  Z ei määritä  onko kyseessä R vai S isomeria.  Tästä  DHA-haposta voi tulla erilaisia dokosanoideja entsyymeillä (lipoxygenaasilla  LOX, syklo-oxygenaasilla  COX ja  sytokromi P450- entsyymeillä)

13. From Wikipedia, the free encyclopedia
    In biochemistry, docosanoids are signaling molecules made by the metabolism of twenty-two-carbon fatty acids (EFAs), especially the omega-3 fatty acid, Docosahexaenoic acid (DHA) (i.e. 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoic acid) by lipoxygenase, cyclooxygenase, and cytochrome P450 enzymes.
    
    Muista dokosanoideista  ( 22 hiilen PUFA- rasvahapoista):
     Omega 6 -sarjassa on pidentynyt (elongoitunut)  AA: Sen nimeksi voi asettaa
    DTA, dokosatetraeenihappo  ( 4 kaksoissidosta,7Z,10Z,13Z,16Z-dokosatetraeenihappo , adreenihappo)
    Jos  DTA lisäksi desaturoituu, tulee myös omega6- sarjasta DHA, dokosahexaeenihappolaji.
    
    Omega-3 sarjassa on   pidentynyt EPA ja sen nnimeksi voi laittaa   DPA  dokosapentaeenihappo ( viisi kaksoissidosta) (i.e. 7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-dokosapentaeenihappo. Tämän pidentymä (+2C) tekee  tunnetun DHA hapon  omega3 sarjassa. 
    
     Sekä omega3 että omega 6-linjojen  dokosahexaeenihapoista  tulee vaikuttavia  välittäjäaineita , proresolviinien  luokka,   "proresolvin mediator class of  PUFA metabolites", sanotaan Wikipediassa) Tästä on lähdeartikkelia  linkissä ( specialized proresolving mediators).
    

     Tämä Wikipedia-artikkeli sisältää  huomattavista dokosanoideista tekstiä.  Asetan sen tällaisenaan  sitaatiksi nyt aluksi suomentamatta ja tarkistamatta vielä.  Se on netistä suoraan.
    
    Contents
    • 1 Prominent docosanoids
      • 1.1 Specialized proresolving mediator docosanoids
      • 1.2 Neurofuran docosanoids
      • 1.3 Hydroxy-docosanoids
      • 1.4 Oxo-docosanoids
      • 1.5 DTA-derived docosanoids
    • 2 References

    Prominent docosanoids

    Specialized proresolving mediator docosanoids

    Potently bioactive agents of the specialized proresolving mediator class include:
    
    • DHA-derived Resolvins (Rv's) of the D series: RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RvD1, AT-RvD2, AT-RvD3, AT-RvD4, AT-RvD5, and AT-RvD6 (see specialized proresolving mediators#DHA-derived Resolvins).
    • n-3 DPA-derived Rvs of the D series (RvD1_n-3, RvD2_n-3, and RvDD1_n-3) and the T series (RvT1, TvT2, RvT3, and RvT4) (see specialized proresolving mediators#n-3 DPA-derived resolvins).
    • DHA-derived Neuroprotectins, also termed protectins: PD1, PDX, 17-epi PD1, and 10-epi-DHA1 (see specialized proresolving mediators#DHA-derived protectins/neuroprotectins).
    • n-3 DPA derived protectins: RD1_n-3 and RvD1_n-3 (see specialized proresolving mediators#n-3 DPA-derived resolvins)(see DPA-derived protectins/neuroprotectins.
    • DHA derived Maresins: MaR1, MaR2, 7-epi-Mar1, Mar-L1, and Mar-L2 (see specialized proresolving mediators#DHA-derived Maresins).
    • n-3 DPA-derived maresins: Mar1_n-3, Mar2_n-3, and Mar3_n-3 (see specialized proresolving mediators#n-3 DPA-derived maresins).
    These DHA metabolites possess anti-inflammation and tissue-protection activities in animal models of inflammatory diseases; they are proposed to inhibit innate immune responses and thereby to protect from and to resolve a wide range of inflammatory responses in animals and humans. These metabolites are also proposed to contribute to the anti-inflammatory and other beneficial effects of dietary omega-3 fatty acids by being metabolized to them.^[1][2][3][4]
    

    Neurofuran docosanoids

    DHA can be converted non-enzymatically by free radical-mediated peroxidation to 8 different neurofuran regioisomers termed neuroprostanes and neurofuranes including 4-, 7-, 10-, 11-, 13-, 14-, 17-, and 20-series neurofurans/neuroporstanes for a total of 128 different racemic compounds. The most studied DHA-derived of these products are members of the 4-series, neurofuran 4-F_αneuroprostane and 4(RS)-ST-Δ6-8-neurofurane. These metabolites have been used mainly as biomarkers of oxidative stress that are formed in nerve tissues of the central nervous system.^[5][6]
    

    Hydroxy-docosanoids (HpDHAs, HDHAs )

    Cells metabolize DHA to 17S-hydroperoxy-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-docahexaenoicacid acid (17-HpDHA) and then rapidly reduce this hydroperoxide to 17S-hydroxy-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-docahexaenoicacid acid (17-HDHA) and similarly metabolize DHA to 13S-hydroperoxy-4Z,7Z,10Z,14Z,16Z,19Z-docahexaenoic acid (13-HpDHA) and then to 13S-hydroxy-4Z,7Z,10Z,14Z,16Z,19Z-docahexaenoicacid acid (13-HDHA). 17-HDHA exhibits potent in vitro as well as in vivo (animal model) anti-inflammatory activity while 17-HpDHA and to a lesser extent 17-HDHA inhibit the growth of cultured human breast cancer cells.^[7][8] Other SPM docosanoids, e.g. RvD1 and RvD2, have anti-growth effects against cancer cells in animal models.^[9]
    

    Oxo-docosanoids  (EFOXD6s)

    Cells can metabolize DHA to products that possess an oxo (i.e. ketone) residue. These products include 13-oxo-DHA (termed EFOXD6) and 17-oxo-DHA (termed 18-EFOXD6). Both oxo metabolites possess anti-inflammatory activity as assesses in in vitro systems (see Specialized proresolving mediators#Oxo-DHA and oxo-DPA metabolites).^[10]
    

    DTA-derived docosanoids (DH-EETs)

    Cyclooxygenase and Cytochrome P450 oxidase act upon Docosatetraenoic acid to produce dihomoprostaglandins^[11] and dihomo-epoxyeicosatrienoic acids^[12] and dihomo-EETs.^[13]
    

    References

    Oily fish are a rich source of the DHA from which Docosanoids derive
14. Calder PC (2015). "Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: Effects, mechanisms and clinical relevance". Biochimica et Biophysica Acta. 1851 (4): 469–84. doi:10.1016/j.bbalip.2014.08.010. PMID 25149823.
15. Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (2015). "Lipid mediators in the resolution of inflammation". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (2): a016311. doi:10.1101/cshperspect.a016311. PMID 25359497.
16. Barden AE, Mas E, Mori TA (2016). "n-3 Fatty acid supplementation and proresolving mediators of inflammation". Current Opinion in Lipidology. 27 (1): 26–32. doi:10.1097/MOL.0000000000000262. PMID 26655290.
17. Balas L, Durand T (2016). "Dihydroxylated E,E,Z-docosatrienes. An overview of their synthesis and biological significance". Progress in Lipid Research. 61: 1–18. doi:10.1016/j.plipres.2015.10.002. PMID 26545300.
18. Arneson KO, Roberts LJ (2007). "Measurement of products of docosahexaenoic acid peroxidation, neuroprostanes, and neurofurans". Methods in Enzymology. 433: 127–43. doi:10.1016/S0076-6879(07)33007-3. PMID 17954232.
19. Leung KS, Galano JM, Durand T, Lee JC (2015). "Current development in non-enzymatic lipid peroxidation products, isoprostanoids and isofuranoids, in novel biological samples". Free Radical Research. 49 (7): 816–26. doi:10.3109/10715762.2014.960867. PMID 25184341.
20. Chiu CY, Gomolka B, Dierkes C, Huang NR, Schroeder M, Purschke M, Manstein D, Dangi B, Weylandt KH (2012). "Omega-6 docosapentaenoic acid-derived resolvins and 17-hydroxydocosahexaenoic acid modulate macrophage function and alleviate experimental colitis". Inflammation Research. 61 (9): 967–76. doi:10.1007/s00011-012-0489-8. PMID 22618200.
21. O'Flaherty JT, Hu Y, Wooten RE, Horita DA, Samuel MP, Thomas MJ, Sun H, Edwards IJ (2012). "15-lipoxygenase metabolites of docosahexaenoic acid inhibit prostate cancer cell proliferation and survival". PLOS ONE. 7 (9): e45480. doi:10.1371/journal.pone.0045480. PMC 3447860 . PMID 23029040.
22. Serhan CN, Chiang N, Dalli J (2015). "The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution". Seminars in Immunology. 27 (3): 200–15. doi:10.1016/j.smim.2015.03.004. PMC 4515371 . PMID 25857211.
23. Weylandt KH (2015). "Docosapentaenoic acid derived metabolites and mediators - The new world of lipid mediator medicine in a nutshell". European Journal of Pharmacology. doi:10.1016/j.ejphar.2015.11.002. PMID 2654672
24. Campbell WB, Falck JR, Okita JR, Johnson AR, Callahan KS (1985). "Synthesis of dihomoprostaglandins from adrenic acid (7,10,13,16-docosatetraenoic acid) by human endothelial cells". Biochim. Biophys. Acta. 837 (1): 67–76. doi:10.1016/0005-2760(85)90086-4. PMID 3931686.
25. Kopf PG, Zhang DX, Gauthier KM, Nithipatikom K, Yi XY, Falck JR, Campbell WB (2010). "Adrenic acid metabolites as endogenous endothelium-derived and zona glomerulosa-derived hyperpolarizing factors". Hypertension. 55 (2): 547–54. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144147. PMC 2819927 . PMID 20038752.
Yi XY, Gauthier KM, Cui L, Nithipatikom K, Falck JR, Campbell WB (May 2007). "Metabolism of adrenic acid to vasodilatory 1alpha,1beta-dihomo-epoxyeicosatrienoic acids by bovine coronary arteries". Am J Physiol Heart Circ Physiol. 292 (5): H2265–74. doi:10.1152/ajpheart.00947.2006. PMID 17209008

Päivän löytönä adreenihappo, ("pidentynyt AA"), C22:4 omega6.

http://hyper.ahajournals.org/content/55/2/547
otan tästä sitaatin.  katsahdin artikkelia etsiessäni karttaa diHETE molekyyleist ja löysin kartn  C22:4 omega molekyyleistä ja luulin ensin virheeksi koska se oli yhtä laaja kuin C-20:4 omega 6 kartta.  Muta niin se vain on että se on laaja kartta.  Tämä löytöhappo  voi betaoksidoitua kyllä takaisin arakidonihapoksi,  jonka  elongoituma se on. Onhan se ollut tietty n-6  kartassani jo aikaa, mutta sen merkitys ei ole ollut  tiedossani. 

SITAATTI

Prostaglandins, Arachadonic Acid Metabolites

Adrenic Acid Metabolites as Endogenous Endothelium-Derived and Zona Glomerulosa-Derived Hyperpolarizing Factors

Phillip G. Kopf, David X. Zhang, Kathryn M. Gauthier, Kasem Nithipatikom, Xiu-Yu Yi, John R. Falck, William B. Campbell

Download PDF

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144147

Hypertension. 2010;55:547-554

Originally published January 20, 2010

Abstract

Adrenic acid (docosatetraenoic acid), an abundant fatty acid in the adrenal gland, is identical to arachidonic acid except for 2 additional carbons on the carboxyl end. Adrenic acid is metabolized by cyclooxygenases (COXs), cytochrome P450s, and lipoxygenases (LOXs); however, little is known regarding the role of adrenic acid and its metabolites in vascular tone. Because of its abundance in the adrenal gland, we investigated the role of adrenic acid in vascular tone of bovine adrenal cortical arteries and its metabolism by bovine adrenal zona glomerulosa cells. In adrenal cortical arteries, adrenic acid caused concentration-dependent relaxations, which were inhibited by the epoxyeicosatrienoic acid (EET-)antagonist 14,15-epoxyeicosa-5(Z)-enoic acid and the cytochrome P450 inhibitor SKF-525A. The large-conductance calcium-activated potassium channel blocker iberiotoxin or removal of the endothelium abolished these relaxations. Reverse-phase high-pressure liquid chromatography and liquid chromatography/mass spectrometry isolated and identified numerous adrenic acid metabolites from zona glomerulosa cells, including dihomo-epoxyeicosatrienoic acids and dihomo-prostaglandins. In denuded adrenal cortical arteries, adrenic acid caused concentration-dependent relaxations in the presence of zona glomerulosa cells but not in their absence. These relaxations were inhibited by SKF-525A, 14,15-epoxyeicosa-5(Z)-enoic acid, and iberiotoxin. Dihomo-16,17-epoxyeicosatrienoic acid caused concentration-dependent relaxations of adrenal cortical arteries, which were inhibited by 14,15-epoxyeicosa-5(Z)-enoic acid and high potassium. Our results suggest that adrenic acid relaxations of bovine adrenal cortical arteries are mediated by endothelial and zona glomerulosa cell cytochrome P450 metabolites. Thus, adrenic acid metabolites could function as endogenous endothelium-derived and zona glomerulosa-derived hyperpolarizing factors in the adrenal cortex and contribute to the regulation of adrenal blood flow.

 http://hyper.ahajournals.org/content/hypertensionaha/55/2/547/F6.medium.gif

 

Epoxidihydroxylaasi sEH: substraattina EET, tuotteena diHETE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23701967
Tämä liukoinen epoxidihydrolaasi sEH joka mainitaan arakidonilinjan epoxidienkin hydrolaasina
on tarkemmin kuvattu Springerin HANDBOOK of Enzymes, Class Hydrolases EC 3.1.-3.4.21
ja siinä on substraatti-produkti-luettelossa  useita  arkidonisarjan epoxidien hydrolaasi reaktioita , löytyy sivuilta 228- 228.
kaavassa se merkitsee että epoxikohtaan tulee kaksi OH-ryhmää.
ESIM.  5,6-EET on 5,6- diHETE,
5,6-dihydroxyeicosatrienoic acid,

EET, molekyylit arakidonihapon epoxidit - .kaksiteräinen miekka

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22182838/

J Clin Invest. 2012 Jan;122(1):178-91. doi: 10.1172/JCI58128. Epub 2011 Dec 19.

Epoxyeicosanoids stimulate multiorgan metastasis and tumor dormancy escape in mice.

Panigrahy D¹, Edin ML, Lee CR, Huang S, Bielenberg DR, Butterfield CE, Barnés CM, Mammoto A, Mammoto T, Luria A, Benny O, Chaponis DM, Dudley AC, Greene ER, Vergilio JA, Pietramaggiori G, Scherer-Pietramaggiori SS, Short SM, Seth M, Lih FB, Tomer KB, Yang J, Schwendener RA, Hammock BD, Falck JR, Manthati VL, Ingber DE, Kaipainen A, D'Amore PA, Kieran MW, Zeldin DC.

Tiivistelmä, Abstract

 Epoxyeikosanoidit ( C20 hiiliketjun omaavat epoksidi rasvahapot kuten arakidonihaposta tulevat  epoxyeikosatrienoidit  EET-lajit  ja  EP:.sta tulevat  EEQ- lajit) ovat pieniä molekyylejä, joita  sytokromi P450-epoxinaasientsyymit tuottavat .

Epoxyeikosatrieenihapot ( EET) ovat pienia molekyylejä, joita tuottaa sytokromi P450 epoxygenaasit arakidonihaposta (AA) . Ne ovat lipidivälittäjäaineita, jotka toimivat autokriinisinä tai parakriinisinä tekijöinä ja säätelevät tulehdusta ja verisuonien tonusta.

• Epoxyeicosatrienoic acids (EETs) are small molecules produced by cytochrome P450 epoxygenases. They are lipid mediators that act as autocrine or paracrine factors to regulate inflammation and vascular tone. 

 Tuloksena on ollut että sellaisia  lääkkeitä,  jotka kohottavat EET- pitoisuuksia  on   kliinisissä kokeissa verenpaineen ja monen muun taudin hoidossa. Kuitenkin huolimatta niiden pleiotrooppisista soluvaikutuksista  on hyvin vähän ollut tietoa siitä, mikä rooli näillä epoxyeikosanoideilla on syövässä.

• As a result, drugs that raise EET levels are in clinical trials for the treatment of hypertension and many other diseases. However, despite their pleiotropic effects on cells, little is known about the role of these epoxyeicosanoids in cancer.

 Tässä otsikon tutkimustyössä on  käytetty geneettistä ja farmakologista manipulaatiota endogeenisten EET-pitoisuuksien suhteen ja osoitettu, että EET- lajit ovat useissa hiirien syöpämalleiss akriittisiä primäärituumorin kasvulle ja metastasoimiselle.  Merkille pantavaa  on, että  tutkijat havaitsivat EET-lajien stimuloivan laajaa monielin- metastasoitumista  ja välttävän   useissa tuumorimalleissa    tuumorin lepotilan. Tämä systeeminen metastasoituminen ei aiheutunut primäärituumorin liikakasvusta, vaan se riippui  endoteeliperäisistä EET-lajeista paikallisessa  metastastaasikohdassa.

•  Here, using genetic and pharmacological manipulation of endogenous EET levels, we demonstrate that EETs are critical for primary tumor growth and metastasis in a variety of mouse models of cancer. Remarkably, we found that EETs stimulated extensive multiorgan metastasis and escape from tumor dormancy in several tumor models. This systemic metastasis was not caused by excessive primary tumor growth but depended on endothelium-derived EETs at the site of metastasis. 

 Kun annettiin synteettisiä EET-lajeja nämä tulokset kertautuivat, kun taas EET- antagonistit vaimensivat tuumorikasvua ja metastasoitumista, mikä osoittaa  EET:n farmakologisen modifioimisen voivan vaikuttaa syöpäkasvuun.

• Administration of synthetic EETs recapitulated these results, while EET antagonists suppressed tumor growth and metastasis, demonstrating in vivo that pharmacological modulation of EETs can affect cancer growth.

 Lisäksi  havaittiin, että  siukoisen entsyymin epoxidihydrolaasin (sEH) estäjät  kohottivat endogeenisten  epoksidieicosatrieenien (EET) pitoisuuksia- entsyymin eSH tehtävänä olisi metaboloida  EET.  Sen entsyymin inhiboiminen edisti primäärituumorin kasvua ja metastasoitumista.

•  Furthermore, inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), the enzyme that metabolizes EETs, elevated endogenous EET levels and promoted primary tumor growth and metastasis.

 Täten tutkijaryhmän  antama tieto viittaa EET-lajien keskeiseen osuuteen tuumorin muodostumisessa ja tästä tarjoutuu mekanistinen linkki lipidisignaloinnin ja syövän kesken. He tähdentävät , miten kriittisen tärkeää on harkita  mahdollisia EET-ljeja -moduloivien lääkkeiden vaikutuksia syöpään.

•  Thus, our data indicate a central role for EETs in tumorigenesis, offering a mechanistic link between lipid signaling and cancer and emphasizing the critical importance of considering possible effects of EET-modulating drugs on cancer.

Comment in

• Epoxyeicosatrienoic acids: a double-edged sword in cardiovascular diseases and cancer. [J Clin Invest. 2012]
• Muistiin 19.2. 2018  suom. 22:09

Epoxieikosanoidien nimistä artikkeli . CYP-entsyymit ja PUFA, epoksidaatio-, hydroksilaatiopreferenssit

Epoxyeikosapentaeenihappot tarvitse oman nimen (EEQ)tai   (EETeTr)  erotukseksi epoxistetraeenihaposta.(EET)
Löysin artikkelin  etsiessäni CYP28  epoksidaatiotuotetta EPA:sta.  Näissä on aika tärkeää katsoa  nimen perusta. Asetan  lähteen tähän  ja  katson tarkemmin.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2853439/

J Lipid Res. 2010 May; 51(5): 1125–1133.

doi:  10.1194/jlr.M003061

PMCID: PMC2853439

Stereoselective epoxidation of the last double bond of polyunsaturated fatty acids by human cytochromes P450

Danièle Lucas,^1,*†§ Sophie Goulitquer,^*† 

Abstract

Cytochromes P450 (CYPs) metabolize polyunsaturated long-chain fatty acids (PUFA-LC) to several classes of oxygenated metabolites. Through use of human recombinant CYPs, we recently showed that CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1, and -3A4 are mainly hydroxylases, whereas CYP1A2, -2C8, -2C9, and -2J2 are mainly epoxygenases of arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA), and docosahexaenoic acid (DHA), respectively.

 It is worth noting that the last double bond of these PUFAs, i.e., ω6 in AA or ω3 in EPA and DHA, respectively, was preferentially epoxidized. In this study, we have characterized the stereoselectivity of this epoxidation reaction by comparison with the PUFA-LC epoxide stereoisomers obtained from the enantioselective bacterial CYP102A1 F87V. The stereoselectivity of the epoxidation of the last olefin of AA (ω6), EPA (ω3), or DHA (ω3) differed between the CYP isoforms but was similar for EPA and DHA. These data give additional insight into the PUFA-LC epoxide enantiomers generated by the hepatic CYPs.

Keywords: regioselectivity, arachidonic acid, eicospentaenoic acid, docosahexaenoic acid, CYP102A1 F87V

Lyhennyksiä,Abbreviations:

AA

arachidonic acid [5,8,11,14-eicosatetraenoic acid or C20:4, (n-6)]

BK

calcium-activated potassium

CYP

cytochrome P450

EET

epoxieicosatrienoic acid

EPA

eicosapentaenoic acid [5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid or C20:5, (n-3)]

EETeTr

epoxieicosatetraenoic acid

DHA

docosahexaenoic acid [4,7, 10,13,16,19-docosahexaenoic acid or C22:6, (n-3)]

EDP

epoxidocosapentaenoic acid

F87

phenylalanine 87

PUFA-LC

polyunsatured long-chain fatty acids

DBA

n-dibutylamine

OR

cytochrome P450 reductase

V

valine

Tiivistelmä( suomennosta) Abstract

Sytokromi P45 metaboloi monityydyttämättömiä pitkäketjuisia rasvahappoja (PUFA-LC) monenlaisiksi ryhmiksi  oxygenoiduituja  aineenvaihduntatuoteita  (kts. Taulukko 1. lähdeartikkelissa )

Ihmisen CYP-rekombinanttien avulla on voitu osoittaa, että osa CYP-entsyymeistä on pääasiallisesti hydroksylaaseja ja osa pääasiallisesti  epoxygenaaseja.

Tässä puhutaan seuraavista PUFA hapoista: Arakidonihappo , AA, C24:4 omega6 Eikosapentaeenihappo, EPA, C20:5 omega3 ja
Dokosahexaeenihappo, DHA, C22:6 omega 3.

Enimmäkseen HYDROKSYLAASEJA ovat CYP1A1, CYP2C18, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4.

Enimmäkseen EPOXYGENAASEJA ovat CYP1A2, CY2C8, CYP2C9 ja CYP2J2

• Cytochromes P450 (CYPs) metabolize polyunsaturated long-chain fatty acids (PUFA-LC) to several classes of oxygenated metabolites. Through use of human recombinant CYPs, we recently showed that CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1, and -3A4 are mainly hydroxylases, whereas CYP1A2, -2C8, -2C9, and -2J2 are mainly epoxygenases of arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA), and docosahexaenoic acid (DHA), respectively.
 

 

On syytä mainita, että näiden mPUFA-happojen viimeinen kaksoissidos mieluiten epoxygenoituu. Tässä tutkimuksessa on luonnehdittu tämän epoxidaatioreaktion stereoselektiivisyyttä vertailemalla PUFA-LC epoxidisteroisomeerejä , joita on saatu enantioselektiivisestä bakteriaalisesta CYP102A1 F87V- käsin. CYP-isoformien kesken viimeinen olefiini (alkeeni, kaksoissidoksen kohta) vaihteli AA:n , EPA:n ja DHA:n isomeerien kesken , mutta olivat samanlaisia EPA:lla ja DHA:lla. Tästä tiedosta saa lisäoivallusta maksan CYP-entsyymien kehkeyttämistä PUFA-LC epoxidi-enantiomeereistä.

• It is worth noting that the last double bond of these PUFAs, i.e., ω6 in AA or ω3 in EPA and DHA, respectively, was preferentially epoxidized. In this study, we have characterized the stereoselectivity of this epoxidation reaction by comparison with the PUFA-LC epoxide stereoisomers obtained from the enantioselective bacterial CYP102A1 F87V. The stereoselectivity of the epoxidation of the last olefin of AA (ω6), EPA (ω3), or DHA (ω3) differed between the CYP isoforms but was similar for EPA and DHA. These data give additional insight into the PUFA-LC epoxide enantiomers generated by the hepatic CYPs.
• Keywords: regioselectivity, arachidonic acid (AA) , eicospentaenoic acid (EPA) , docosahexaenoic acid (DHA) , CYP102A1 F87V

SYTOKROMIT P450 (CYPs) kuuluvat proteiinien suurperheeseen, jonka eräät jäsenet metaboloivat monityydyttämättömiä pitkäketjuisia rasvahappoja (PUFA-LC) tuottaen useita luokkia oxygenoituja metaboliitteja. Tuoteprofiilit riippuvat siitä, mikä CYP-isoformi on toimimassa ja voivat käsittää epoxidien ja hydrolysoituneitten tuotteiden regio-ja stereoisomeerien sarjoja. Ihmisellä CYP1- ja CYP3 perheiden -isoformit ovat pääasiassa epoxinaaseja, kun taas CYP4-perhe on pääasiassa omega-hydrolaaseja.

• Cytochromes P450 (CYPs) belong to a protein superfamily among which some members metabolize polyunsaturated long-chain fatty acids (PUFA-LC) to several classes of oxygenated metabolites. The product profiles depend on the involved CYP isoforms and may consist of a series of regio- and stereo-isomeric epoxides and hydroxylated compounds (1–3). In humans, CYP isoforms from family 1 to 3 are mainly epoxygenases, whereas CYP isoforms from family 4 are mainly ω-hydroxylases (4, 5).

Arakidonihapon( eikosatetraeenihapon) epokxidit

CYP-epoxinaasit konvertoivat arakidonihappoa (AA) neljäksi eikosatetraeenihapon eli arakidonihapon paikka isomeeriksi:(5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET ja 14,15-EET). Ne toimivat lipidivälittäjäaineina. EET-molekyylit aiheuttavat verisuonten relaksoitumista, niillä on anti-inflammatorista vaikutusta verisuoniin ja munuaisiin. Ne edistävät angiogeneesiä ja suojaavat myokardiumia(sydänlihasta) ja aivoa.

EET = Epoxyeicosatrienoic acid

• CYP epoxygenases convert arachidonic acid (AA) to four epoxyeicosatrienoic acid regioisomers (5,6-, 8,9-, 11,12-, and 14,15-EET) that function as lipid mediators. EETs produce vascular relaxation, have antiinflammatory effects on blood vessels and in the kidney, promote angiogenesis, and protect ischemic myocardium and brain [for review, see (6–8)].
• http://circres.ahajournals.org/content/circresaha/89/9/753/F1.large.jpg
  

CYP epoxygenaasit konvertoivat myös omega3- linjan pitkiä PUFA- happoja kuten EPA happoa eli eicosapentaeenihappoa ja DHA-happoa eli dokosahexcaeenihappoa, epoxy-johdannaisiksi, jotka ovat potentteja sepelsuonten arteriolien tai kehkovaltimoiden dilatoijia ja estävät trombosyyttien aggrekoitumista, klimppiytymistä.

• CYP epoxygenases also convert the ω3-PUFA eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) to epoxy-derivatives (9), which are potent dilators of coronary arterioles (10–12) or pulmonary artery (13) and inhibit platelet aggregation (14).

EPA:sta, eikosapentaeenihaposta johtuneet epoxidit ( EETeTr)

Nämä ovat viisi epoxyeicosatetraeenihappoa, siis nyt on kaksoissidosten määrästä " penta", viisi kpl, jäljellä "tetra" , neljä kpl, yksihän meni meni epoksimuotoon. Nyt rakenne siis omaa arakidonihapon kaksoissidosten lukumäärän (tetra) Nämä EPA:sta tulleet epoxy-eicosatetraeenit luetellaan alla. Tämä laji -vaikka onkin rungoltaan ”eicosa-tetraeenilajia”, ei ole arakidonilinjaa ja saa sen takia oman perusnimen, jossa kaksoissidosten määrä kuitenkin ilmenee ”Tetr ” tai kuten  Wikipedia  ilmaisee :  EEQ

5,6- EETetr

8,9-EETetr

11,12-EETetr

14,15-EETetr

17,18-EETetr

( Tässä näyttää löytyvän  netissä Wikipediassa toinen käytäntö: EPA- epoxidit kirjattu kirjaimella EEQ tai EpETE :

https://en.wikipedia.org/wiki/Epoxyeicosatetraenoic_acid

• EETeTr,  Epoxyeicosatetraenoic acids (EEQs or EpETEs) are a set of biologically active epoxides that various cell types make by metabolizing the omega 3 fatty acid, eicosapentaenoic acid (EPA), with certain cytochrome P450 epoxygenases. These epoxygenases can metabolize EPA to as many as 10 epoxides that differ in the site and/or stereoisomer of the epoxide formed; however, the formed EEQs, while differing in potency, often have similar bioactivities and are commonly considered together.[1][2] ”EPA is a straight-chain, 20 carbon omega-3 fatty acid containing cis (see Cis–trans isomerism) double bounds between carbons 5 and 6, 8 and 9, 11 and 12, 14 and 15, and 17 and 18; each of these double bonds is designated with the notation Z to indicate its cis configuration in the IUPAC Chemical nomenclature used here.
• EPA is therefore 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoic acid. Certain cytochrome P450 epoxygenases metabolize EPA by converting one of these double bounds to an epoxide thereby forming one of 5 possible eicosatetraenoic acid epoxide regioisomers (see Structural isomer, section on position isomerism (regioisomerism)).
• These regioisomers are:
• 5,6-EEQ (i.e. 5,6-epoxy-8Z,11Z,14Z,17Z-eicosatetraenoic acid),
• 8,9-EEQ (i.e. 8,9-epoxy-5Z,11Z,14Z,17Z-eicosatetraenoic acid),
• 11,12-EEQ (i.e. 11,12-epoxy-5Z,8Z,14Z,17Z-eicosatetraenoic acid),
• 14,15-EEQ (i.e. 14,15-epoxy-5Z,8Z,11Z,17Z-eicosatetraenoic acid
• 17,18-EEQ (i.e. 17,18-epoxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid.
• The epoxydases typically make both R/S enantiomers of each epoxide. For example, they metabolize EPA at its 17,18 double bond to a mixture of 17R,18S-EEQ and 17S,18R-EEQ.[3][4] The EEQ products therefore consist of as many as 10 isomers.

DHA rasvahapon epoksidit

DHA- rasvahaposta, dokosahexaeenihaposta, tulee kuusi epoxidia. Ja niissäkin kaksoissidosten määrä (hexa, 6 kpl) on vähentynyt viiteen (penta), joten epoxidit ovat nyt epoxidokosapentaeenihappoja (EDP). Docosa- tarkoittaa 22 kpl ja viittaa hiiliketjun pituuteen.

DHA epoksidit ovat:

4,5-EDP

7,8-EDP

10,11-EDP

13,14-EDP

16,17-EDP

19,20-EDP.

• The EPA-derived epoxides account for five epoxyeicosatetraenoic acids (5,6-, 8,9-, 11,12-, 14,15-, and 17,18-EETeTr), whereas the DHA-derived epoxides account for six epoxydocosapentaenoic acids (4,5-, 7,8-, 10,11-, 13,14-, 16,17-, and 19,20-EDP).
  

Jos syntetisoidaan kemiallisesti arakidonihapon (AA) ja EPA:n epoxideja, niissä on havaittu ilmenevän suurta paikka- ja asentoselektiivisyyttä. Esimerkiksi koe-eläintutkimuksissa on havaittu, että rotalla munuaisvaltimot laajenivat 11R,12(S)-EET vaikutuksesta johtuen mutta ei sen enantiomeerin eli peilikuvaisomeerin vaikutuksesta (11(S),12(R)-EET- eikä 14,15-EET- enantiomeerien vaikutuksesta. Samoin oli ero 18,17-enantiomeerien kesken testattaessa isoloidun aivovaltimon kalsiumilla aktivoituvaa kaliumkanavaa ( koe-eläimenä rotta). Possulta testattuna koronaarisista mikrosuonista havaittiin kaikkien EETeTr-paikkaisomeerien omaavan samaa suonia laajentavaa vaikutusta. Täten CYP- johdannaisten, metaboliittien paikka -ja peilikuvaisomeriset kemialliet piirteet vaikuttavat ratkaisevasti niiden biologisen aktiivisuuteen ja /tai vahvuuteen ja toiminnalliseen merkitsevyyteen.
DHA-epoxidien paikkaisomeerien ja peilikuvaisomeerien biologien aktiivisuus on vielä suuremmalti tuntematonta, kuten myöskin EPA- ja DHA aineenvaihduntoihin osallistuvien yksittäisten CYP-isoformienkin identiteetti ja reaktiospesifisyys.

• A high regio- and stereoselectivity has been observed when testing the effects of chemically synthesized epoxides from AA and EPA. For example, in the rat, renal arteries were dilated by 11(R),12(S)-EET but not by 11(S),12(R)-EET or 14,15-EET enantiomers (15). Also in rats, among all EETeTr enantiomers, only the 17(R),18(S)-enantiomer, not 17(S),18(R), was effective on calcium-activated potassium (BK) channels in isolated cerebral arteries (11). However, in porcine coronary microvessels, all regioisomeric EETeTrs had similar vasodilatory potencies (16). Thus, the regio- and stereochemical features of the CYP-derived metabolites govern their biological activity and/or potency and functional significance. The biological activity of DHA epoxides regioisomers and enantiomers is still largely unknown as are the identity and reaction specificity of the individual CYP isoforms involved in EPA and DHA metabolisms (17).
 

 

• Sanastoa: Enantiomeeri, peilikuvaisomeeri.

Enantiomeeri voidaan nimetä sen mukaan mihin suuntaan se kääntää tasopolaroitua valoa. Jos se kiertää valoa myötäpäivään, enantiomeeriä merkitään (+):lla. Sen pielikuvaa merkitään (−):lla. (+)- ja (−)-isomeerejä merkitään toisinaan  pienillä d ja l -kirjaimilla [ (+), d  = dextrorotatory " myötäpäivään";  (-), l = levorotatory " vastapäivään"]. Tämä merkintä usein sekoitetaan D- and L-merkinnän kanssa, jolla tarkoitetaan Fischerin projektioita.

Enantiomeerin absoluuttinen konfiguraatio voidaan ilmaista R,S-nimeämissysteemin avulla, jolla ei ole mitään yksiselitteistä yhteyttä (+)/(-)-kiertosuuntien välillä.

Aiempien tutkimusten mukaan CYP-isoformeilla on erilaista paikkaselektiivisyyttä PUFA- rasvahappojen hydroksylaatiossa ja epoxidaatiossa. Esimerkisi CYP1A1 on arakidonihappoa hydroksyloiva, kun taas EPA-happoa se ensisijaisesti epoxygenoi.

CYP102A1 (Bacterium Megaterium BM-3), bakteerin CYP, joka muistuttaa eukaryoottista mikrosomaalista P450-järjestelmää, on arakidonihapon suhteen lähinnä omega-hydroxylaasi ja EPA-hapolle se taas on hyvin spesifinen epoxygenaasi. Jos siinä sijoitetaan F87-fenylalaniinin kohdalle valiini (V), silloin CYP102A1-entsyymi muuttuu hyvin spesifiseksi arakidonihappoepoxygenaasiksi.

• According to previous studies, CYP isoforms display different regioselectivities for PUFA hydroxylation and epoxidation. For example, CYP1A1 is mainly an hydroxylase toward AA, whereas it acts primarily as an epoxygenase toward EPA as substrate (18). CYP102A1 (Bacillus Megaterium BM-3), a bacterial CYP that closely resembles eukaryotic microsomal P450s (19), is mainly an ω-hydroxylase for AA and a highly specific epoxygenase for EPA. Replacement of phenylalanine 87 (F87) with valine (V) converts CYP102A1 into a highly specific AA epoxygenase (20).

Ihmisellä CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1 ja -3A4 ovat hydroxylaaseja AA-, EPA- ja DHA-hapoille. CYP2C8, -2C9, -2J2 ja -1A2 ovat epoxygenaaseja pääasiassa. Epoxygenaasien paikkaselektiivisyys riippuu tyydyttämättömän rasvahapon ominaisuuksista, koska vain neljä, viisi tai kuusi kaksoissidosta voidaan epoksidoida. Epoxygenaatiotuotteiden määrä lisääntyy kaksoissidosten määrän noustessa. Kaksoissidoksista viimeisin oksidoituu ensimmäiseksi esim. omega6 arakidonihapossa ja omega3 EPA ja DHA-hapoissa.

 Stereoselektiivisyyttä on selvitelty arakidonihapon ja eikosapentaeenihapon kohdalta eniten, (mutta dokosahexaeenihappoon ei näissä tutkimuksissa kohdistuttu ja vain muutamia CYP-entsyymeitä on selvitelty tässä suhteessa. Sen takia tässä artikkelin tutkimuksessa on tutkittu systemaattisesti epoxidaatioreaktion stereokemiaa AA, EPA ja DHA-happojen viimeisen kaksoissidoksen kohdalta ja tässä käytettiin yhdeksää CYP-rekombinanttia ja erityisenä tutkimuskohteena oli DHA-epoxidienantiomeerit. CYP102A1 F87V-mutaatiota käytettiin tässä mallina, koska sen peilikuvapintainen (ri,si) selektiivisyys oli suuri: sen on havaittu voivan epoxygenoida AA- tai EPA-hapon viimeisen  alkeenin ( olefiini) si ja  re- puolilta. Vertailemalla saatiin identifioitua ihmisen CYP-rekombinanttien kehkeyttämiä PUFA-epoxidienantiomeerejä.

• Through use of human recombinant CYPs, we recently evidenced that CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1, and -3A4 are mainly hydroxylases of AA, EPA, and DHA, whereas CYP2C8, -2C9, -2J2, and -1A2 are mainly epoxygenases (21). Epoxygenase regioselectivity depends on the nature of the unsaturated fatty acid of concern, because four, five, or six double bonds can be epoxidized. The number of epoxygenase products increases with the number of unsaturations, and the last double bond is preferentially oxidized, i.e., ω6 in AA or ω3 in EPA and DHA, respectively. However, to our knowledge, the studies about the stereoselectivity of this epoxidation have only dealt with AA or EPA and a few CYPs (18, 20, 22–29); none of them has been focused on DHA. Therefore, we have systematically investigated the stereochemistry of the epoxidation reaction of the last double bond of AA, EPA, and DHA by nine recombinant CYPs, with special emphasis on DHA epoxide enantiomers. The CYP102A1 F87V mutant was thus used as a model because of its high enantiofacial selectivity; indeed, it is known to epoxidize the si,re face of the last olefin of AA or EPA. This allowed us to identify, by comparison, the PUFA epoxide enantiomers generated by the human recombinant CYPs.

to:

EXPERIMENTAL PROCEDURES

Chemicals

Omega3 rasvahapot EPA ja DHA , niiden epoksidit ja kardioprotektiivisuus

2011 Artikkeli

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21945326

Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011 Nov;96(1-4):99-108. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. Epub 2011 Sep 16.

CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease?

Westphal C¹, Konkel A, Schunck WH.

Tiivistelmä (suomennosta) Abstract

Kalaöljyt omega-3- rasvahapot kuten EPA ja DHA suojaavat rytmihäiriöltä ja äkkinäiseltä sydänperäiseltä (kardiaaliselta) kuolemalta lähinnä selvittämättömien mekanismien välityksellä. Viimeaikaiset tutkimukset ( in vitro, in vivo) ovat osoittaneet, että arakidonihappo a(AA)  metabolisoivat CYP-entsyymit hyväksyvät myös vaihtoehtoisiksi substraateikseen EPA- ja DHA- rasvahapot.

• Fish oil omega-3 fatty acids such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) protect against arrhythmia and sudden cardiac death by largely unknown mechanisms. Recent in vitro and in vivo studies demonstrate that arachidonic acid (AA) metabolizing cytochrome P450-(CYP) enzymes accept EPA and DHA as efficient alternative substrates.
  

Ravinnossa annettujen EPA-ja DHA- lisien vaikutuksesta aiheutuu syvällinen muutos AA:m sekä EPA-ja DHA- johdannaisten epoksidoituneiden ja hydroxidoituneiden aineenvaihduntatuotteiden kardiaaliseen CYP-eikosanoidikirjoon (Kommenttini: Huom näiden johdannaisten kartta on aika selkeä AA:n suhteen, muta karttaa EPA:n suhteen on vaikea löytää. DHA- aineenvaihdunta taas on dokosanoidiaineenvaihduntaa ( 22 hiiltä) eikä eikosanoidiaineenvaihduntaa, 20 hiiltä )

• Dietary EPA/DHA supplementation causes a profound shift of the cardiac CYP-eicosanoid profile from AA- to EPA- and DHA-derived epoxy- and hydroxy-metabolites.
  

CYP2J2 ja muut CYP-epoxinaasit mieluiten epoksidoivat EPA- ja DHA- omega-3 -happojen kaksoissidoksia. Rotan sydämessä vallitseva CYP-eikosanoidikirjo EPA ja DHA-annon jälkeen osoittaa vastaavia aineenvaihdunta tuotteita 17,18-epoxy-EPA ja 19,20-epoxy-DHA.

• CYP2J2 and other CYP epoxygenases preferentially epoxidize the ω-3 double bond of EPA and DHA. The corresponding metabolites, 17,18-epoxy-EPA and 19,20-epoxy-DHA, dominate the CYP-eicosanoid profile of the rat heart after EPA/DHA supplementation.
  

Vastasyntyneen sydämen myosyyteissä on omega3- epoxyeikosanoideilla hyvin vahvoja antiarytmisia (rytmihäiriön vastaisia) ominaisuuksia. Tämä viittaisi siihen, että nämä metaboliitit erityisesti vaikuttavat osaltaan omega3-rasvahappojen sydäntä suojaaviin ominaisuuksiin.

• The (ω-3)-epoxyeicosanoids show highly potent antiarrhythmic properties in neonatal cardiomyocytes, suggesting that these metabolites may specifically contribute to the cardioprotective effects of omega-3 fatty acids.
  

Tästä oletuksesta on keskusteltu sellaisten äskettäisten havaintojen yhteydessä, joissa on havaittu CYP-eikosanoidien välittämiä mekanismeja sydämen iskemia-reperfuusiovaurioissa ja huonosti adaptoituvassa sydänhypertrofiassa.

• This hypothesis is discussed in the context of recent findings that revealed CYP-eicosanoid mediated mechanisms in cardiac ischemia-reperfusion injury and maladaptive cardiac hypertrophy.
  

PMID:

21945326

DOI:

10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001

Dieetin arakidonihappo AA - ja EPA sekä valiutuva CYP2- epoxigenaasi

EPA metabolia .Tietoja katsottu 2018, helmikuussa 19. pv.

• 2005 artikkeli: 

  Prioritoitunut vaihde CYP28 ja CYP29   entsyymin kesken  riippuen  dieetin eikosanoidityypistä ( EPA omega3 vai AA omega6).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15766564

Format: Abstract

Biochem Biophys Res Commun. 2005 Apr 22;329(4):1275-81.

AIHEEN otsikko;: EPA aineenvaihdunta sytokromi P450 entsyymeillä; kyse CYP2C- alaperhe.

Eicosapentaenoic acid metabolism by cytochrome P450 enzymes of the CYP2C subfamily. Barbosa-Sicard E¹, Markovic M, Honeck H, Christ B, Muller DN, Schunck WH.

TIIVISTELMÄ( suomennosta) Abstract

CYP2C-entsyymit epoksidoivat arakidonihappoa (AA, eikosatetraeenihappoa C20:4 omega6) aineenvaihduntatuotteiksi, jotka säätelevät verisuonten ja munuaisten toimintoja (mm) -Tässä tutkimuksessa testataan hypoteesia, että EPA olisi vaihtoehtoinen substraatti näille entsyymeillä. EPA tulee omega3-linjasta ja on C20:5 omega3 rasvahappo, eikosapentaeenihappo.

• CYP2C enzymes epoxidize arachidonic acid (AA) to metabolites involved in the regulation of vascular and renal function. We tested the hypothesis that eicosapentaenoic acid (EPA), a n-3 polyunsaturated fatty acid, may serve as an alternative substrate.
  

(Käytettäessä bakulovirus/hyönteissysteemimallia) ihmisen CYP2C8 ja CYP2C9 ja rotan CCYP2C11 ja CYP2C23 ilmenivät yhtäaikaa NADH-CYP-reduktaasin kanssa. Rekombinanteilla entsyymeillä oli korkea EPA- ja AA- epoxygenaasiaktiivisuus. Kun verrattiin näitä kahta substraattia, havaittiin katalyyttisten tehojen olevan melkein samanlaiset.
EPA:ssa oleva 17,18- hiilten välinen kaksoissidos oli prioritoitunut epoksidaatiokohta CYP- entyymeillä 2C8. 2C11 ja 2C23 - EPAS:sta  Muodostui epoksi eikosapentaeenihappoa
Arakidonihaposta tuottui 17R,18S-epoxytetraeenihappoa CYP-entsyymeillä 2C9, 2C11, 2C23. Päinvastaista enantioselektiivisyyttä (S,R) taas tuotti CYP2C28.

• Human CYP2C8 and CYP2C9, as well as rat CYP2C11 and CYP2C23, were co-expressed with NADPH-CYP reductase in a baculovirus/insect cell system. The recombinant enzymes showed high EPA and AA epoxygenase activities and the catalytic efficiencies were almost equal comparing the two substrates. The 17,18-double bond was the preferred site of EPA epoxidation by CYPs 2C8, 2C11, and 2C23. 17(R),18(S)-Epoxyeicosatetraenoic acid was produced with an optical purity of about 70% by CYPs 2C9, 2C11, and 2C23 whereas CYP2C8 showed the opposite enantioselectivity.
  

Nämä tutkimukset  osoittivat , että EPA on tehokas substraatti CYP2-entsyymeille ja viittaavat siihen , että runsaasti  omega3-PUFA rasvahappoa sisältävä ravinto tekee vaihteen CYP2C-riippuvien fysiologisesti aktiivien eikosanoiden tuotannossa arakidonihapon (AA)  johdannaisista EPA-johdannasten aineevaihduntaan.

• These results demonstrate that EPA is an efficient substrate of CYP2C enzymes and suggest that n-3 PUFA-rich diets may shift the CYP2C-dependent generation of physiologically active eicosanoids from AA- to EPA-derived metabolites.
  

[Indexed for MEDLINE]

Muistiin 19.2. 2018

normaalit HbA1c arvot ja verensokeriarvot

https://www.diabetes.co.uk/diabetes_care/blood-sugar-level-ranges.html

trans-2-hexadecenaali hajoaminen

Etsin artikkeleita sfingosiinin hajoamisesta kehossa.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29354030
Eipä näytä olleenkaan mikään  killtti aldehydi, joka vain  yksinekrtaisesti oksidoituu edelleen  hiilidioksidiksi ja vedeksi.

Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jul 20;424(1):18-21. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.06.012. Epub 2012 Jun 19.

The sphingolipid degradation product trans-2-hexadecenal forms adducts with DNA.

Upadhyaya P¹, Kumar A, Byun HS, Bittman R, Saba JD, Hecht SS.

Abstract

Sphingosine 1-phosphate, a bioactive signaling molecule with diverse cellular functions, is irreversibly degraded by the endoplasmic reticulum enzyme sphingosine 1-phosphate lyase, generating trans-2-hexadecenal and phosphoethanolamine.

We recently demonstrated that trans-2-hexadecenal causes cytoskeletal reorganization, detachment, and apoptosis in multiple cell types via a JNK-dependent pathway.

  These findings and the known chemistry of related α,β-unsaturated aldehydes raise the possibility that trans-2-hexadecenal may interact with additional cellular components.

In this study, we show that it reacts readily with deoxyguanosine and DNA to produce the diastereomeric cyclic 1,N(2)-deoxyguanosine adducts 3-(2-deoxy-β-d-erythro-pentofuranosyl)-5,6,7,8-tetrahydro-8R-hydroxy-6R-tridecylpyrimido[1,2-a]purine-10(3H)one
 and
 3-(2-deoxy-β-d-erythro-pentofuranosyl)-5,6,7,8-tetrahydro-8S-hydroxy-6S-tridecylpyrimido[1,2-a]purine-10(3H)one.

 Thus, our findings suggest that trans-2-hexadecenal produced endogenously by sphingosine 1-phosphate lyase can react directly with DNA forming aldehyde-derived DNA adducts with potentially mutagenic consequences.

PMID:

22727907

PMCID:

PMC3402648

DOI:

10.1016/j.bbrc.2012.06.012

Sfingosiinin metabolisesta kartasta kertausta

https://digital.library.adelaide.edu.au/dspace/bitstream/2440/102388/2/02whole.pdf
Tästä pitää kerätä entsyymitietoutta  yhteen ja kerrata sfingosiinin metaboliset tiet.
Biosynteesin ja degradaation  entsyymejä  alla_

 aSMase2, hapan sfingomyelinaasi
aCDase ,  hapan keramidaasi
SMS sfingomyeliinisyntetaasi
GCS, glukokeramidisyntetaasi
SPT, seriinipalmityylitransferaasi
CerS, keramidi syntetaasi
DES, dihydrokeramididesaturaasi
ACER1 eli ASAH1 geeni, entsyymi_lysosomaali hapan keramidaasi aDCase
ACER2 geeni, entsyymi  nCDase: neutraalikeramidaasi plasmakalvossa
ACER3, kolme eri geeniä AlkCDase, alkaalisia keramidaaseja   endoplasmisessa verkostossa ja Golgin laitteessa.
Sfingosiini eli sfingoniini, So, Sph, voi asetyloitua keramidiksi (N-Acyl-So).
 Se voi metyloitua  N-Me-So ( edistää apoptoosia.
N,N-2-Me-So, DMS
N,N,N-3Me So, TMS.
DMS  voi fosforyloitua:  1-trans DM-_S1P ja se vaikuttaa arakidonihapon vapautumista  ja eikosanoidikaskadin viriämistä. Erilaisilla metyloitumismuodoilla on erilaisia tehtäviä.

Jos  S1P saa lyaasikäsitelyn  SPL-entyymillä muodostuu fosfatidyylietanolaminia (PE) ja aldehydiä  trans-2-hexadecenaalia, ja nämä ovat sfigoideista lipideistä käsin ainoa ulospääsyportti ei-sfingoididiin molekyyleihin.
Sisäänpääsyportti  käyttää entsyymiä SPT.  Kumpikin porttientsyymi   vaatii B6-vitamiinia kofaktoriksi,pyridoksaali3´fosfaattia.  Sisääntuloportti lisäksi K1 vitamiinia.

Jos tässä  "Singoidikaupungikartassa" on häriiöitä,  ne tuntuvat myös syövän kehittymisissä.
 So eli sfingosiini  on molekyyli josta tapahtuu  de salvage  ( kun sfingomyeliini SM on hajoamaan päin) . De novo -tie  on tuloportista käsin. Myös S1P molekyyli voi  palata So-molekyyliksi  SPP fosfataaseilla.

Sfingosiinin vaikutuksessa on olennaista positiivisesti varautunut aminoryhmä ja  pitkä sfingosiiniketju.

On havaittu, että syöpäsoluissa kertyy S1P-muotoa. Siis defosforyloidut sfingoidit emäkset voivat kertyä haitallisesti.

Vuonna 2016 esitettiin kysymys, mikä on sfingoidinen bioaktiivi molekyylimuotoa näissä kaikissa sfingoideissa johdannaisissa.   Perinteisesti  Merrill et al ovat pitäneet sfingosiinimuotoa (So)  bioaktiivisena. Se oli siihen aikaan kun tein pikkuista K-vitamiiniaineenvaihdunnan karttaa ja projektia dietetiikan kurssin aikana. Igarashi ja Hakomori ovat  esittäneet, että metyloitumsita vaaditaan niihin vaikutuksiin, jotia  sfingosiinilla on. LisäksiGrandaro  vuonna 2008 mainitsi  ceramidifosfaatin bioaktiiviseksi  (C1P).
Sfingosiini on nykyisin syöpätutkimusalueen molekyylejä. Se artikkeli, jonka ensiksi asiast näin 2000-2001 aikoihin oli Spiegel-Merril tutkijaryhmän kartta sfingomyeliinin ainenenaihdunansta.  Nyt havaitsen  mikä osuus Spiegelillä tässä lipditutkimuskessa erityisesti on ollut:  Hän havaitsi Zhangin kanssa  1990  että mitogeeninen määrä Sfingosiinia(10 uM) , (normaali määrä veressä on 400 uM)  aiheutti  fosfatidihapon ilmenemistä  ja cAMP vastetta tutkituissa soluissa ja lisäksi  edisti inositolifosfaattien vaihtumista ( turn over). Siihen aikaan 2000 en ollut vielä kiinnittänyt  mitään huomiota inositolifofaattien (IPx) ja lipositolin(PI)  molekyylien karttaan.   vasta siten  kun M Türk oli julkaissut   polyteknisen teesinsä fytaaseista.
Tässä kartassa  so-päätetuote aldehydin kothalosta ei sen ihmeemmin mainita edelleen. Täytyy kai katsoa miten se menee eteenpäin kataboliassa. varmaankin sujuvasti, ksoka se syntyy  palmitiinihappolinjasta.
Msitiin  12.2. 2018

ENEMMÄN TÄSTÄ ASIASTA_ 

Advances in Lipid Research: Skin Lipids - Sida 130

https://books.google.se/books?isbn=1483215458 - Översätt den här sidan

Peter M. Elias - 2016 - ‎Förhandsgranska - ‎Flera utgåvor

However, there is currently a debate concerning the optimum structure of the bioactive sphingosine molecule(s). Though Hannun, Bell, and associates (Khan et al., 1990), as well as Merrill and associates (1989), support the view that the free sphingosine base (see Fig. 3) represents the active lipid species in vivo, Hakomori and associates (Igarashi et al., 1989, 1990; Igarashi and Hakomori, 1989) have proposed that N-methylation of sphingosine to N,N-dimethylsphingosine is ..