Leta i den här bloggen

tisdag 19 maj 2015

Lysosomaaliset taudit



LYSOSOMI ja sen taudit

LÄHDE:
Malm G. von Döbeln U., Naess K, Ringde´n O. Framsteg om lysosomala sjukdomar ger hopp om bot och bättringläkartidning
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=11014
Lysosomaaliset sairaudet
ovat harvinaisia, perinnöllisiä kertymäsairauksia, jotka aiheutuvat muutoksista lysosomien entsymaattisessa funktiossa. Tällaiset taudit ovat progredioivia ja johtavat varhaiseen kuolemaan tai vaikeaan krooniseen invaliditeettiin ja ne kohtaavat lähinnä lapsia ja nuoria. 1980-luvulta lähtien on tiettyjä lysosomaalisia tauteja pystytty hoitamaan hematogeenilla kantasolutransplantaatiolla, jolla saadaan korvattua puuttuva entsyymi. 1990-luvulta lähtien on voitu valmistaa entsyymiä ja antaa sitä lääkkeenä. Kun on alettu osata valmistaa poistogeenisiä hiiriä, tämä tekniikka on johtanut moniin hyviin mahdollisuuksiin testata erilaisia hoitomalleja. Varhainen diagnostiikka , vastasyntyneitten seulontatutkimukset ja uudet terapiat ovat kehittelyssä.
Lysosomit
ovat pieniä yksikköjä tai organelleja, joita esiintyy kehon kaikissa soluissa paitsi erytrosyyteissä. Niitä kuvasi Christian de Duve ensi kerran 1950-luvun lopulla . Hän sai vuonna 1974 Nobelpalkinnon fysiologisesta lääketieteestä tästä löydöstään. Hän kuvasi myös lysosomien funktiota. Niiden päätehtävänä n hajoittaa kehon makromolekyylejä matalamolekulaarisiksi yhdisteiksi, joita metaboloidaan tai hyödynnetään solujen uutissynteesiin
Lysosomeissa on noin 50 erilaista entsyymiä, joilla on happamassa miljöössä kykyä hydrolysoida molekulaarisia yhdisteitä, kuten lipidejä, glykolipidejä, glukosaminoglykaaneja, glukoproteiineja ym. Geenimutaatiot niissä geeneissä, jotka koodaavat näitä entsyymejä tai lysosomien kuljetusproteiineja, aiheuttavat synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia tauteja tai synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia virheellisyyksiä.
Käsitteenä lysosomaalinen tauti kiteytyi 1960-luvulla
Useita tämän ryhmän tauteja kuvattiin jo 1800-luvun lopulla ja 19+00 luvun alkupuoliskolla.
Niille annettiin useimmiten nimi sen lääkärin mukaan, jka ensiksi kuvasi kliinisen taudin. Käsitteen lysosomaaliset taudit kiteytti 1960-luvulla Duvesin oppilas niitten sairauksien osalta, joiden syy voitiin johtaa lysosomaalisen entsyymin toiminnan vajauteen. Nykyisin on kuvattuna noin 50 erilaista lysosomaalista tautia, jotka periytyvät pääasiassa autosomaalisesti ja resessiivisti. Muutama tauti periytyy X-kromosomivälitteisesti. Taudit ovat sinänsä harvinaisia, muta ylsiesti ottaen sairausryhmänä koskevat noin 1 lasta 5000 vastasyntneestä. Osa sairaudesta on tavallisempia tietyillä geograafisilla alueilla Ruotsissa tai tietyissä väestöryhmissä. Usea näistä taudeista alkaa elämän varhaisvaiheissa ja johtaa kuolemaan tai vaikeaan invaliditeettiin jo lapsuusiässä. Lapset ovat aluksi terveitä, mutta saavat oireita yhdestä tai useammasta elimestä eri iässä ja eri nopeudella riippuen siitä mikä sairaus niilläon. jokaisessa yksittäisessä taudissa on suuria variaatioita, infantiilit, juveniilit ja aikuismuotonsa riippuen siitä iästä, missä tauti puhkeaa. Joka taudissa on kyse suuresta mutaatiomäärästä. Genotyypin ja fenotyypin välisiä korrelaatioita nähdään harvoin lysosomaalisissa taudeissa, mikä merkitsee vaikeuksia antaa varmaa prognoosia yksittäisissä tapauksissa geenianalyysiin perustamalla. Kaikissa tautitapauksissa voidaan suorittaa seuraavalle sisarukselle prenataalidiagnostiikkaa. Se tehdään joko entsyymidiagnostiikalla tai DNA-analyysillä. Perheen täytyy sitä ennen selvittää periytyvyydet hyvin. selvitelty

Lysosomaalisten sairauksien kliiniset oireet

Lysosomaaliset taudit jaetaan alaryhmiin, jotka viittaavat siihen substanssiin, mitä keho ei pysty hajoittamaan (ESIM: Mukopolysakkaroosi I) . Alaryhmät sisältävät vuorostaan useita yksittäisiä tauteja. Sen lisäksi, että taudilla on keksijänsä nimi (tässä esimerkissä Hurlerin tauti), niillä on nykyisin myös nimi entsyymipuutteen mukaan, tässä esimerkissä alfa-1-L-iduronidaasin puute. Useat näistä lysosomaalisista taudeista löytyy ruotsinkielisessä lähteessä
Socialstyrelsens webbplats,
http://www.sos.se/smkh .
Tässä yhteydessä kuvataan ne taudit, joita eniten esiintyy Ruotsissa. 
 
MUKOPOLYSAKKAROOSIT (MPS).
Luonteenomaista useimmissa mukopolysakkaridooseissa (MPS) glukosaminoglykaanien(GAG) kertyminen aiheuttaa karkeita kasvonpiirteitä, lyhytkasvuisuutta ja luustovaikutusta, niveljäykistymiä, hepatosplenomegaliaa ja keskushermoston vikuuntumista ja samalla mentaaliset kyvyt heikkenevät, näkökyky, kuulo myös vaikuttuvat eri asteisesti riippuen taudin tyypistä.
MPS 1, Hurlerin tauti
MPS I, Hurlerin taudissa lapset tuskin saavuttavat 10 vuoden ikää. Vuonna 2007 oli noin 40 henkilöllä MPS-tauti diagnosoituna. noin yksi lapsi vuodessa syntyy Hurlerin taudissa. 
 
LIPIDOOSIT
Lipidooseissa, missä sfingomyeliini, gangliosidi tai cerebrosidi ei hajoa täydellisesti, kärsii lähinnä hermojärjestelmä. Tärkeimmät oireet ovat mentaalisten ja motoristen valmiuksien katoaminen, pareesien kehittyminen, mentaaliretardaatio, näön kadottaminen sekä epilepsia. 
 
Krabben tauti
Krabben taudissa lapsi tulee enemmän ja enemmän spastiseksi 3-5 kk iässä ja kuolee parissa vuodessa. Vuosittain syntyy 4 lasta Krabben tautisena. 
 
Metakromaattinen leukodystrofia (MLD)
Tässä taudissa lapset kehittyvät normaalisti noin 14-15 kk ikään ja siten kadottavat nopeasti valmiuksiaan, savat vaiketia kipuja ja harvoin elävät yli 10 vuotiaiksi. Rtosissa syntyy n. 2 lasta vuodessa tässa taudissa.


Gaucherin tauti III, Norrbottenmuoto
Tavallisinta Ruotsissa on lapsuusiän varhain alkava ja nopeasti etenevä Krabben tauti, metakromaatinen leukodystrofia (MLD) ja Gaucherin tauti tyyppi III, Norrbotten-muoto. Gaucherin taudissa III-tyypissä on hepatosplenomegalia usein ensimmäinen diagnostisoitu poikkeus, kun taas hematologisia ja kerebraalisia oireita tulee myöhemmin. Noin 50 henkilöä Ruotsissa potee erilaisia Gaucherin taudin lajeja. 
 
Fabryn tauti
aiheuttaa tunnistettavissa olevia oireita ja sitä identifioidaan vasta aikuis-iässä. Tässä taudissa vikuuntuu lähinnä verisuonet, munuaiset ja sydän ja siitä seuraa varhainen halvaus ja munuaisinsuffisienssi. noin 40 henkilöä on diagnostisoitu Ruotsissa.
 
GLYKOPROTEINOOSIT

AGU
Tässä glykoproteinoosissa on tyypilliset kasvonpiirteet , lyhytkasvuisuutta, mentaalista retardaatiota ja nivelten jäykkyyttä ja aspartyyliglukosaminuriaa. Tätä on suomalaisperäisessä väestössä Ruotsissa.
Pompen tauti
Toinen tauti, jossa on defekti glukosidaasientsyymi, on Pompen tauti, glykogenoosi tyyppi II , jonka kuvasi Hers 1961. Siinä tapahtuu glykogeenin latautuminen lihaksistoon. Sydänlihas voi vikuuntua niin pahasti infantiilissa muodossa, että lapsi kuolee pikkulapsi-iässä, kun taas myöhemmässä iässä lähinnä ilmenee progredioivaa lihasheikkoutta. Harvalla diagnosoidan pompen tautioa Ruotsissa. 
 
LYSOSOMAALISET KULJETUSDEFEKTIT

Sallan tauti
Kuljetusdefekteistä on tavallisin tauti Ruotsissa ns sallan tauti. Se progredioituu hitaasti ja siihen kuuluu ataksia, mentaali retardaatio ja lähes normaali elinikä. noin 30 henkilöä omaa tämän diagnoosin Ruotsissa tällä hetkellä. 
 
Ceroidlipofuscinoosi (CLN1–8)
Tämä tauti luetaan myös lysosomaalisiin tauteihin ja jaetaan useisiin alaryhmiin siirppuen siitä, missä iässä tauti alkaa ja mikä on elinikä. 
 
Spielmeyer–Vogtin tauti, CLN3
Tämä on Ruotsissa tavallisinta ja joka vuosi diagnosoidaan 2-3 lasta. Tämä tauti voi kohdata varhaisessa kouluiässä ja sen etenemiseen kuuluu näkökyvyn katoaminen, henkisten kykyjen huononeminen ja puheen huononeminen, lisääntyviä halvauksia ja epilepsiaa. 
 
MUUT LYSOSOMAALISET TAUDIT
Muut ovat varsin harvinaisia Ruotsissa.

NYKYDIAGNOSTIIKKA
Kliininen kuva
Virtsanäyte
Valkosolujen entsyymianalyysi
Fibroblastianalyysi
Mutaatiodiagnostiikka
Kantajuusdiagnostiikka
Prenataalidiagnostiikka
Neonataali seulonta (Krabben tauti)
Entsyymiaktiviteetit, entsyymiproteiinit, kertymätuotteet
PKU testi


NYKYHOITO (2008)  ja TULEVAT TERAPIAMAHDOLLISUUDET
Kantasolusiirto

Siirretaan kantasoluja : hematogeeni kantasolutransplantaatio ( varsinkin lysosomaalisiin ja peroksisomaalisiin tauteihin: siirtosolut tuottavat puuttuvaa entsyymiä luuyrtimessä). Entsyymi siirtyy eri elimiin veren tai makrofagien ( Kuppferin solujen, mikrogliasolujen) avulla. Mikrogliat pääsevät aivojen puolelle ja voivat tuottaa entsyymiä aivoissa, joskin vain pieniä määriä. Pienillä lapsilla voi käyttää napanuoraverta kantasolulähteenä perinnöllisen ainenvaihduntataudin hoidossa. Siinä on enemmän kantasoluja kuin luuytimessä. Efekti luustoon ja myeliiniin voi olla tehokkaampi niistä käsin.Napanuoraperäisten verisolujen annossa on haittana pieni annos. Jos donorina on HLA-identtinen sisarus, mortaliteetti on matalin. Hurlerin taudissa tai MPS I tyypissa on paras siritohetki 18-24 kk ikä. krabben taudissa napanuoraverisoluje siirto suoritetaan ennen 40 päivän ikää. Siirtoja suositellaan myös MPS VI, MLD juveiniilissa ja aikuismuodossa, Krabben taudissa mannosidoosissa, Niemann–Picks A ja B taudissa sekä AGU sairaudessa.
Mesenkymaalisia (pluripotentteja) kantasolujakin on siirretty (Hurler, MLD).


Geeniterapia .
Vektorina adenovirus tai retrovirus on saatu eläinmallissa hyviä tuloksia.


Entsyymisubstituutioterapiaa
Gaucherin T III taudissa 1990 luvun alusta. Aiemmin oloi transplantaatio ainoa mahdollisuus.
Entsyymiterapiaa on annettu seuraavissa. Pompen tauti, Fabryn tauti , myöhään alkava MPS I, MPS II ja MPS VI.
On menossa tutkimuksia MLD, MPS IV ja MPS III A suhteen.
Terapia annetaan suoneen joka viikko tai joka toinen viikko. Entsyymit eivät pääse aivon puolelle. Kallista terapiaa. Joissain taudeissa annetaan intratekaalista entsyymiä.


Substraatin reduktioterapia.
Patologisesti kertyvän aineksen biosynteesiä vähennetään.Tällainen kokeilu on menossa Gaucherin taudin suhteen.


Entsyymin aktivoiminen
Sitä entsyymiä, jota on, aktivoidaan lisäämällä pieniä molekyylejä ns. chaperoneja. Poistogeenihiirillä testataan erilaisia hoitomalleja. N-butyylideoxinorijimyciini vähentää kertyvän substaatin synteesiä. Se toimii kuin chaperoni. Defekti entsyymi ei hajoa niin nopeasti ja sitä voidaan ottaa lysosomiin ja siten se voiehtiä olla aktiivi. Entsyymiä voidaan myös stabilisoida.


onsdag 13 maj 2015

Elintärkeä Omega- O-Asyl-keramidi

J Dermatol Sci. 2008 Aug;51(2):77-87. doi: 10.1016/j.jdermsci.2008.01.002. Epub 2008 Mar 10.

Omega-O-acylceramide, a lipid essential for mammalian survival.

Abstract

The prevention of water loss through the skin is critical for terrestrial mammalian species. This function is served by the epidermal permeability barrier, which resides primarily in the extracellular domains of the stratum corneum, the outermost layer of skin, and its highly ordered lamellar membranes composed primarily of free fatty acids, cholesterol, and ceramides (Cer). The dominant lipids in these lamellae are Cer, which comprise a heterogeneous group of chemically distinct species. One particular subfamily of Cer, which is unique to the outer layers of the epidermis of terrestrial mammals, is omega (omega)-O-acylCer (or acylCer). Myriad evidence suggests that these acylCer play critical roles in barrier function. The formation of these epidermal acylCer requires several metabolic steps, including synthesis of , VLCFA omega-hydroxylation of the fatty acids, and esterification at the omega-hydroxy group with primarily linoleic acid. The authors previously demonstrated that a cytochrome P-450-type enzyme is involved in omega-hydroxylation during acylCer generation and that inhibition of omega-hydroxylation leads to a barrier abnormality in murine epidermis. More recently, we discovered that lack of normal elongation of very long chain fatty acid (or ELOVL) 4 function in mutant ELOVL4 knock-in mice causes acylCer deficiency associated with abnormal barrier formation and neonatal lethality. These results indicate not only that acylCer are critical lipid components for mammalian survival, but also that keratinocytes deploy a complex metabolic pathway leading to the formation of these unique Cer.
PMID:
18329855
[PubMed - indexed for MEDLINE]

tisdag 12 maj 2015

Triglyseridien alentaminen lääkkeellä

Muistiinpanoni   2005-11-14 12:39

KOMMENTTINI  vuodelta 2005  triglyseridisynteesin alentamisesta lääkkeellsiesti ihmisellä

Rochen kehittämä triglyseridejä vähentävä lääke perustuu valmiitten triglyseririn kuljetusjärjestelmän ( lipoproteiinien ) modifioimiseen
http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19900928000015

Lääketehdas ROCHE keksi vuonna 1994 lipidisynteesin säätelijän BEZALIP, jolla on vielä tänä päivänä tunnustettu asema FASS2005 lääkkeissä ja se pystyy vaikuttamaan hyperlipoproteinemiaan, josta seuraa kolesteroli ja triglyseridiarvojen pysyminen alhaalla. HDL-kolesterolipitoisuus nousee noin 10 % kaikissa hyperlipoproteinemioissa. ApoB clearance lisääntyy ja VLDL pitoisuus laskee., LDL-hajoaminen lisääntyy. HDL2:ssa ja HDL3:ssa nousee apoAI ja Apo-AII subfraktio-osuudet
Bezalip sisältää rakenteessaan aromaattisia fenoleja hiiliketjussa.. se voidaan kombinoida nikotiinihappoon ja anionivaihtajaan. Toisaalta mainitaan, että sen vaikutusmekanismi on vajavaisesti tunnettu, vaikka kuitenkin tiedetään , että lipoproteiinilipaasiaktiivisuus (LPL) nousee ja maksapasaasiaktiivisuus lisääntyy ja ne lipoproteiinit, jotka johtavat korkeisiin TG-määriin, alkavat hajota. Kolesterolisynteesillekin on estovaikutusta. Päämetaboliitti lääkkeestä on glukuronidimuotoista konjugaattia. Lihaskipujen esiintyminen ja CK:n nousu ovat indikaatioita keskeyttää tämä lääke.

FASS2005 mainitsee. että Bezalip voidaaan kombinoida nikotiinihappopreparaattiin, joka vähentää VLDL-TG-eritystä.
 http://www.janusinfo.se/Nyheter/Nyhetslista/2005/Nikotinsyran-Nicangin-tas-bort-fran-marknaden/
http://www.epgonline.org/drugs/se/nicangin/
Näitä on FASS2005:ssä yksi edustaja Nikotiinihappo Nicangin AstraZenecalta. Selityksenä sanotaan tämän olevan puskuroitua nikotiinihappoa, joka vaikuttaa lähinnä estämällä lipolyysin, perifeerisistä rasvakudoksista vapautuvia rasvahappoja ja näin niitä tulee vähemmän maksaan syntetisoitumaan VLDL-muotoon. Plasman triglyseridien lasku voi olla vahvaa (20-80%). VLDL alkaa laskea jo 1-4 päivässä ja LDL 5-7 päivässä. Nikotiinihappo on myös suonia avartavaa, joten verenvirtaus voi tehostua.

Näiden molempien kanssa saatetaan siis vielä kombinoida Resiini ( kolestyramiini Questran http://www.fass.se/LIF/product?docType=&specId=&userType=&nplId=19721117000018&
  tai kolestipoli Lestid ) http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19880408000011
ainakin teoriasssa ja vähentää kolesterolin osuutta: Lestid on dietyleenitriamiinin ja klooriepoxipropaanin polymeeri, molekyylipainoltaan 600 000. Se on baasinen ja liukenematon veteen ja vahvasti hygroskooppinen ja turpoaa vedessä. Se vaikuttaa suolessa paikallisesti sitomalla sappihappoja. Näin sappihapot eivät pääse takaisin enterohepaattiseen kiertokulkuun ja saadaan seerumin LDL-kolesterolia alenemaan. Mutta HDL ja TG eivät vaikutu Tällainen tehokas kolesterolin määrään sivutie ulos kehosta vie myös rasvaliukoisia vitamiinia A, D, E ja K, mikä täytyy huomioida.
Bristol Myersin Questran on baasinen anioninvaihtajahartsi kloridi muodossa. ja sillä on vahva affiniteeti sappihappoihin, joihin se liittyy muodostaen liukenemattoman yhdisteen ja erittyy pois kehosta. Vaikutus on lähinnä kolesterolin osuuteen.HDL nousee ja LDL-laskee. Aluksi TG nousee, mutta sitten palaa alkuarvoihinsa.

(HMG-CoA reduktaasiestäjät ovat lähinnä kolesterolin vähentäjinä ykköslääkkeitä.. Bezalip valmistetta ei suositella kombinoitavaksi niihin.)

Suomalaisten kolesteroliongelma on ollut melkoinen  viime vuosisadalla.
S-kol tasot 1959 lähtivät kohti laskuaan 7,5 mmol/l keskimääräisistä pitoisuuksista miltei suorana viivana siten , että dieettitietoisuuden kombinoiva vaikutus tehosti vahvasti kolesterolin laskua. 1992 aikoihin oli kolesterolin keskimääräinen taso laskenut 2 mmol/L kansassa. Kun saavutaan sopiviin tai sopiviksi katsottuihin verenrasva-arvoihin, olisi syytä tarkentaa, että kognitiivisesti ei ole tapahtunut leesiota. Myös limbisissä toiminnoissa, emootioissa, hyvinvoinnin subjektiivisessa kokemisessa voi tapahtua muutosta. Juuri tänään (2005  marraskuussa) tuli Ruotsalainen Sosiaalihallituksen tiedotuslehti. Tässä mainitaan simvastatiinista aivovaikutuksen aiheuttajana eräässä tapauksessa:
Kahvinkeittotapahan on jo muutettu pohjoismaiseen filtterikahviin rasvaisesta – jopa talviset viemäriputket tukkivasta rasvamäärästä, joka pannukahvista tulee. Ravintorasvat muuttuivat kasvisöljypitoisiksi. Munankeltuaisen, täysmaidon ja rasvaisten juustojen osuus ravinnossa väheni ja elintarvikkeet tulivat vähärasvaisemmiksi.
Samalla kolesterolia ja triglyseridejä alentava lääkehoito kehittyi vahvasti. Luotiin hyvin tarkat tavoitearvot lähinnä sydän- ja verisuonitautien perspektiivistä. Näissä onkin tapahtunut hyvää muutosta. Mutta samalla joudutaan täysin uuden alueen eteen: Mitäs aivo, kehon lipidimoduli,  tästä pitää? Miten synapsit voivat? Miten neuronin membraanit ja myeliinikaapeliaines voi? Aivon sisäisen kolesterolin- ja fosfolipidien tasapainon indikaattoreita ei ole missään rutiinikäytössä. Ennen kuin mennään aivan liian mataliin perifeerisiin normaaliarvoihin näitten kehon essentiellien molekyylien suhteen, on syytä arvioida aivon hyvinvointi. Nyt on kuitenkin huomattu, että kolesteroli- ja triglyseridi-sekä fosfolipidiaineenvaihdunta omaa korrelaatiota kognitiiviseen funktioon.

Päivän SoS InFO kehottaa lääkäreitä huomioimaan seuraavia oireita: psyykkiset sivuvaikutukset, painajaisunet, unenhäiriöt ( insomnia), alakuloisuus ( depressio), tuskatilat, levottomuus, ärtyneisyys, apatia, aggresiivisuus, muistin pätkiminen, suisidaalisuus, keskittymisvaikeudet, hallusinaatiot, emotionellit häiriöt. ( 738 potilaan aineistoa tutkittiin simvastatiinin suhteen, myös atorvastatiinista ja pravastatiinista oli raportteja)
WHO:lla oli simvastatiinista oli 500 raporttia, atorvastatiinisa 462 ja pravastatiinista 169 kysyttäessä insomnia oiretta....

(Tämä on alue missä on dynaamista  päivitystä suosituksissa. Olennaista on kuitenkin muistaa että triglyseridi on arvokas  evolutionaalinen varastorasvamuoto ihmiskehon  pitkäaikaisenergiassa. Kaikki ylimääräinen  energia mitä ravinnosta tulee, muuttuu vähtellen triglyserideiksi, varastorasvoiksi, joten   ensisijaista on optimoida ravinto-oenergiansa käyttö, Energian nauttimisen kokoonaismäärän tulee vastata  sen kulutustakin jollain relevantilla tavalla. Keho on miljooonavuotisesti  varustautunut pahanpäivän varalle ja  varastoi  triglyseridejä genomisella ohjelmalla. Ei siinä mitään vikaa sinänsä tarvitse olla. Vika voi olla siinä, että keholle  tuputetaan liikaa hyvää, mitä  käyttökelpoisintä   energiaa,  biologisesti  arvokkainta polttoainetta glukooosia hiilihdyraateissa jne. joten  toki  keho  varastoi nämä  universumin kalliit biologiset polttoaineet- sanotaan nyt sitä sitten vaikka liikalihavuudeksi.  Sokeritkin muutetaan neutraalirasvoiksi, triglyserideiksi aivan evolutionaalisti  normaalisti- ilman että asia on mikään tauti.  Senhän näkee siitäkin että on paljon  hieman pyörähköjä ja pulleahkoja ihmisiä, jotka voivat mitä parhaimmin, ovat huumorivireessä ja jaksavat eivätkä sairasta.  Toisaalta he saatavat myös käyttää energiaa tavallista  normaalimmin ja tasapainoisemmin.  Energian käyttäminen on se  tienviitta joka ohjaa metabolian molekyylejä valitsemaan oikean tien.  Myös  rankka ajattelu ja pohdinta, ratkaisujen tekeminen  suuntaa aivojen aminohappoja opikeille reiteille ja pitää aivoja terveinä samoin kuin tahdonalainen liikunta. Esim kirjan lukeminenkin   auttaa aivojen metaboliaa.
Muistiin  kommentti 12.5. 2015 

A. Al-Shurbajin väitöstyö 1993 triglyseridisynteesistä

 Löysin tämän väitöskirjan Sahlgrenskasta ja tein muistiinpanooja. (Kommentti: Löysin nyt myös ilmeisen jatkotutkimusabstraktin netistä. Aikoinaan  hain itsekin  tuolla Göteborgin  molekyylibiologisella  myös tutkijakoulutukseen ja aiheenani olisi ollut jokin tämän kokonen molekyyli 3hiilinen, mutta en ollut mitenkään innostunuut ajatuksista tehdä koe-eläimillä ä tutkimuksia. Mutta  sitten johduinkin dietetiikan opintoihin ja  sain  käyttööni paljon ilmaisia  väitöskirjoja, joita  keskuskirjasto  vähän väliä tyhjensi hyllyistään. Niissä löytyi tämäkin.

AIHE:  Triglyseridien synteesistä koe-eläimen maksassa

Al-Shurbaji Ayman teki vuonna 1993 väitöskirjan TG-synteesistä  Studies on triacylglycerol biosynthesis in rat liver.

Abstraktin suomennosta

Hepaattinen TG-biosynteesi ja sen säätely tutkittiin koe-eläimessa (rattus). Kokeessa käytettiin lipidejä alentavia aineita, jotka vähensivät varsinkin triacyyliglyserolemiaa hypo-TG-emia tasoille asti (nikotiinihappoanalogia, acipimox, n-3 rasvahappoa ja rikillä substituoitua rasvahappoanalogia). Arvioitiin sekä normolipidemisiä tiloissa että- puromysiini-aminonukleosidilla indusoidussa nefroottisssa oireyhtymässä rasvahappojen saatavuuden ja entymaattisen modulaation osuuksia triasyyliglyserolien biosynteesissä

Acipimox-käsittelyllä aleni plasman vapaitten rasvahappojen (P-FFA pitoisuudet ja täten esteröitymiseen saatavien rasvahappojen määrä aleni. Tämä johti huomattavaa hepaattisen VLDL-TG erityksen alenemaan ja plasman TG-pitoisuuksien alenemaan.
Ei mikään triglyserolisynteesitien avainentsyymeistä vaikuttunut tästä lääkkeestä.

n-3 (omega)-rasvahappojen anto, minkä tiedetään stimuloivan rasvahappojen oksidaatiota, alensi hepaattisen fosfatidifosforylaasin (PAP) aktiviteettia ja vähensi i plasman TG-tasoa.

Kun normolipidemiselle koe-eläimelle annettiin rikillä (S) substituoitua non-beeta-oksidoituvaa rasvahappoa, stimuloitui mitokondriaalinen ja peroksisomaalinen beeta-oksidaatio ja toisaalta  hepaattisen PAP-aktiivisuuden, TG-määrän , VLDL-TG-erityksen ja plasman TG-tasojen nähtiin vähenevän. Samanlaisia vaikutuksia nähtiin nefroottisessa hyperlipidemiassa, paitsi että PAP-aktiivisuus jäi muuttumattomaksi. Sekä glyseroli 3-fosfaatti-asyylitransferaasi että diasyyliglyseroli(DAG) asyylitransferaasi-aktiivisuudet lisääntyivät tämän aineen vaikutuksesta molemmissa tapauksissa ( normaali ja nefroottinen koe-eläin).
Samanaikaisesti hepaattisten TG-tasojen ja PAP-aktiivisuuden laskiessa tapahtui lisääntymistä fosfolipidien (PL) pitoisuudessa ja CTP-fosfokoliini cytidyylitransferaasin aktiviteetissa. .

Beeta-oksidaation inhibitio alkyylitiopropionihapolla lisäsi esteröityvien rasvahappojen saatavuutta, stimuloi PAP-aktiivisuutta ja indusoi rasvamaksaa. Nefroottisilla koe-eläimillä väheni rasvahappojen beeta-oksidaatio, hepaattisten fosfolipidien pitoisuus ja CTP-fosfokoliinicytidyylitransferaasin aktiivisuus. Todettiin nousu PAP-aktiivisuudessa ja nousu maksan TG-pitoisuudessa sekä VLDL-TG-erityksessä ja huomattava hypertriglyseriemia.

Tulokset osoittivat, että triglyseridien biosynteesi maksassa riippui suurelta osalta rasva-happojen saatavilla olosta- mihin taas vaikutti rasvahappojen beetaoksidoituvuus. Avainentsyymien aktiivisuuden muutokset triasyyliglyserolien synteesitiessä vaikuttanee osaltaan säätelyyn. Tässä väitöskirjassa fosfatidaatti fosforylaasin (PAP) aktiivisuus muuntui samaan suuntaan kuin triasyyliglyserolien kaikenkaikkinen biosynteesi, mikä vahvistaa tämän entsyymin säätelevää osuutta. Saadut tiedot osoittavat edelleen , että triasyyyliglyserolien ja fosfolipidien biosynteesillä on koordinoitu säätely.
Tämän seikan molekyyliset mekanismit olivat vielä (1993) tuntemattomia ja jatkotukimuksia katsottiin tarvittavan. 

ISBN 91-628-1100-2
(Suom. 2005-11-14 12:39)
 Tässä jatkotutkimuksessa oli kaksi betaoksidatioltaan erilaista rasvahappoa. Toinen lisäsi  triglyserirituotantoa rasvasta(TTP)   ja toinen taas tehosti beta-oksidoitumista (TTA). 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18427285  TTA on todettu nontoksiseksi.
http://www.guidechem.com/reference/dic-11095.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9795197 
Vaikuttaa siltä että sekä TTA että TTP ovat  rakenteita jotka vaativat alfa-oksidaatiota ainakin kurkussa Cucumber.  TTA ei oksidoidu beta-oksidaatiolla.
TTP:ssä  S on C4:ssa ja se voi käydä läpi yhden betaooksidaation.
  https://books.google.se/books?id=YwEMQLzH-bYC&pg=PA279&lpg=PA279&dq=tetradecylthiopropionic+acid&source=bl&ots=ztpkkwFF1C&sig=rnmR2PzNbEYgaRBJ4XKaX6n2cJo&hl=sv&sa=X&ei=XMZRVdrYC8O9swGD4YHgAQ&ved=0CGAQ6AEwBw#v=onepage&q=tetradecylthiopropionic%20acid&f=false
Article: Hepatic Fatty Acid Metabolism as a Determinant of Plasma and Liver Triacylglycerol Levels
06/2008; 227(3):715 - 722. DOI:10.1111/j.1432-1033.1995.0715p.x