PPAR ( peroksisomiproliferaattoriaktivoitu reseptori) ja vapaat rasvahapot

http://img.medscape.com/fullsize/migrated/458/875/pharm458875.fig1.gif
Tämä kuva esittää miten PPAR gamma reseptorin fysiologinen osuus punoutuu metaboliseen häiriöön ja vapaitten rasvahappojen määrään.

Kuva esittää taustaa ajattelulle, missä peroksisomien lisääminen olisi edullista, jotta solut ottaisivat paremmin sokeria sisään ja vapaat rasvahapot saataisiin myös käyttöön, varsinkin viskeraalisesta rasvasta käsin. Siis käytännössä miten insuliiniresistenssiä vähennettäisiin ja insuliinille herkkyyttä lisättäisiin ja ylipainon kehittymiseen vastavaikutettaisiin.

Tästä seuraa ajatus että näitä peroksisomiproliferaattoriaktivoitujen  reseptorien vaikutuksia tulisi saada lisää jonkin ligandin ( lääkkeen avulla), PPAR modulaatiolla. Tämä olikin hyvin lupaava löytö vuosituhannen alussa, mutta näyttää siltä, että molekyylit, joita nyt on ollut käytössä (rosiglitazoni) eivät ole mikään ihannemuoto modulaattorille eikä spesifinen, vaan vikuuttaa vitaaleja elimiä jollain mekanismilla ja on nyt vedetty pois markkinoilta. Eräs aiempi versio aiheutti hepatiittia. Tämä rosiglitatsoni aiheuttaa kadiovaskulaarisia komplikaatioita ja jopa pioglitatsonista mainitaan, että se voi olla assosioitunut  rakkosyöpään.
USA:ssa maintaan Rosiglitatsoni jopa astmalääkkeissä koska se vaikuttaa, että  PPAR ottaa vastaan myös leukotrieenisiä ligandeja,  jotka ovat osana astmareaktioissa. Mutta Ruotsissa on katsottu,  että rosiglitatsonin ainoa indikaatio on ollut tyypin 2 Diabetes. Pitkäaikaisen lääkkeen pois vetäminen pitää tapahtua lääkärin ohjeitten mukaan vaihtamalla johonkin toiseen lääkkeeseen. Tokko tiedetään, mitä tapahtuu, jos lääke keskeytetään heti. Ehkä näistäkin tiedoista on jotain paperille pistettynä erilaisten joukkotutkimusten sivutuotteena.

PubMed hakulaiteella tästä asiasta lisää:

• Performing your original search, Betaoksidation and PPAR gamma, in PubMed will retrieve 6964 records.

Biochem Pharmacol. 2000 Oct 15;60(8):1027-32.Regulation of the peroxisomal beta-oxidation-dependent pathway by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and kinases.

Latruffe N, Cherkaoui Malki M, Nicolas-Frances V, Clemencet MC, Jannin B, Berlot JP.

LBMC, University of Burgundy, 21000 Dijon, France. latruffe@u-bourgogne.fr

TIIVISTELMÄ

Ensimmäinen kloonattu PPAR 1990 Tämä tumareseptori (NR) nimitettiin sillä tavalla koska se aktivoituu peroksisomin proliferaattorilla ja tähän joukkoon kuuluu monet lääkkeet kuten fibraattiperhe, plasticizer kemikaalit ja herbisidit (rikkaruohomyrkyt). Tämä reseptori kuuluu steroidireseptorien superperheeseen. Spesifisen ligandin aktivoimana  PPAR sitoutuu DNA-response elementtiin (RE), tässä se on PPRE, peroxisomiproliferaattoriin vastaava elementti. ( alla on mainittu sen sekvenssirakenne). tästä mekanismista seuraa transkription aktivoituminen kohdegeeneissä. Ensilöydön jälkeen pystyttiin luonnehtimaan monta isoformia useimmilla selkärankaisilla.

PPAR alfa aktivoituu sellaisista lääkkeistä, jotka laskevat rasvaa verestä kuten fibraatit- myös leukotrieenit (LTs) aktivoivat sen. PPAR alfa säätelee rasvojen aineenvaihduntaa samoin kuten myös detoksifioivia entsyymejä koodaavat geenit tekevät.

PPAR beta/delta ei ole vielä kovin hyvin tunnettu ja se näyttää olevan spesifisemmin aktivoituva rasvahapoista.

 PPAR gamma omaa alatyyppejä isoformit 1,2 ja 3. Se aktivoituu prostaglandiinilla PGJ2 tai antidiabeetisilla lääkkeillä tiatsolidiinidioneilla ( glitatsoneilla) Viimeksimainittu isoformi osallistuu adipogeneesiin.

 PPAR ilmentymä kehossa riippuu suuresti kudostyypistä.
 PPAR alfaa esiintyy pääasiassa maksassa ja munuaisessa.
 PPAR betaa eli deltaa esiintyy miltei kaikkialla.
 Sen sijaan PPAR gammaa esiintyy laajalti valkeassa rasvakudoksessa.
PPAR on transkriptiotekijä, joka vaatii muita nukleaarisia ( tuma-) proteiineja toimiakseen, esim joka kerta RXRalfan ( 9-cis- retinonihapon alfa-reseptorin) sekä muita säätelyproteiineja.

PEROKSISOMIT ovat spesifisiä organelleja, joissa tapahtuu VLCFA eli hyvin pitkien rasvahappojen ja monityydyttämättömien (PUFA) rasvahappojen kataboliaa.
 PPAR alfa omaa roolia peroksisomaalisessa rasvahappojen beeta-oksidaatiossa.
 PPAR alfa voi aktivoida peroksisomaalisen beta-oksidaatioentsyymejä koodavat geenit kuten Asyyli-CoA oxidaasi, multifunktionaalinen proteiinin, ja tiolaasi-geenit.
 Koe-eläimen maksassa PPAR alfa aktiivisuus riippui sen fosforyloitumistilasta. Toisaalta PKC ja jotkut muut signaalin johtumistiet modifioituvat peroksisomiproliferaattoreilla, jotka kohottavat fosforylaation tasoa eräissä spesifisissä proteiineissa.
Kaikista näistä löydöistä päätellen PPAR alfa ja kinaasit näyttävät omaavan tärkeää osuutta lipidien( rasva-aineiden)  tasapainossa.

( Sokerien aineenvaihdunnasta tiedetään että fosforylaatioilla on kriittinen osuus!)
 Päivitys 2.10.2014
Luettu läpi 5.11. 2016  Lisää  tästä aiheeta Glukoosi-blogissa. 

PPAR ja tämän reseptorin moduloiminen

Peroxisome proliferator-activated receptor

Wikipedia, the free encyclopedia

PPAR -alpha ja -gamma tiet yllä olevassa WIKIPEDIA kuvassa.
Molekulääribiologian alueella nämä peroksisomiproliferaattori-aktivoituvat reseptorit (PPAR) ovat ryhmä tumareseptoriproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä säädellen geenien ilmenemistä.

(molecular biology; peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) ;nuclear receptor proteins ; transcription factors)

• On kolme päälajia PPAR proteiineja, alfa, gamma ja delta( beta)

Three types of PPARs have been identified: alpha, gamma, and delta (beta)

Geenit ovat PPARA, PPARB, PPARD ( tai PPARB)

• α (alpha) - ilmenee maksassa, munuaisessa, sydämessä, lihaksessa, rasvakudoksessa ja muuallakin ( liver, kidney, heart, muscle, adipose tissue, and others)
• β/δ (beta/delta) - ilmenee monissa kudoksissa mutta erikoisesti aivoissa, rasvakudoksessa ja ihossa ( in many tissues but markedly in brain, adipose tissue, and skin)
• γ (gamma) -muodostuu samalla geenillä mutta alternatiivisella pilkkoutumisella ja tätä on kolme muotoa.
• • γ1 - ilmenee kaikissa kudoksissa esim sydämessä, lihaksessa, paksusuolessa, munuaisessa, haimassa ja pernassa ( heart, muscle, colon, kidney, pancreas, and spleen)
  • γ2 - ilmenee pääasiassa rasvakudoksessa ja on 30 aminohappoa pitempi ( adipose tissue)(30 amino acids longer)
  • γ3 - ilmenee makrofageissa, paksusuolessa ja valkeassa rasvakudoksessa. (macrophages, large intestine, white adipose tissue).

PPAR proteiinit omaavat essentiellin osuuden solujen erilaistumisessa, kehityksessä ja aineenvaihdunnassa ( hiilihydraattien, lipidien ja proteiinien aineenvaihdunnassa) sekä tuumorien syntymisessä(cellular differentiation, development, and metabolism (carbohydrate, lipid, protein), and tumorigenesis^[2] of higher organisms).

• PPAR LIGANDI

Ensimmäiset tällaiset molekyylit löydettiin etsittäessä kohdetta peroksisomeja kasvattaville tekijöille ( peroksisomeja proliferoiville aineille) . Sellaisilla aineilla saataisiin näitten arvokkaitten pikkupartikkelien määrää lisääntymään. Niillä on tärkeä osuus aineenvaihdunnassa. Ne voisivat mm parantaa insuliiniherkkyyttä ( increased peroxisomal numbers ; improving insulin sensitivity). Nämä aineet olivat farmakologialtaan fibraattien kaltaisia, joita taas oli löydetty 1980-luvun alkupuolella ( fibrates ).
Kun sitten havaittiin PPAR:n kirjavampi rooli biologiassa, aineita alettiin sanoa PPAR ligandeiksi. Näistä tunnetuin PPAR ligandiryhmä  (lääkkeitä) ovat  TZD, tiatsolidiinidionit (thiazolidinediones).
Kun PPARδ (delta) oli löydetty ihmiseltäkin 1992, se osoittautui PPARβ (beta) proteiinin lähisukulaiseksi (Xenopus). USA käyttää ensimmäistä nimeä(Geeni PPARD)  ja Eurooppa toista.

• PPAR FYSIOLOGINEN FUNKTIO ja HETERODIMEERIN MUODOSTUS

Jokainen PPAR muodostaa heterodimeerin retinoidi X reseptorin kanssa ( retinoid X receptor )(RXR) ja sitoutuu kohdegeeneissä DNA:n spesifiseen alueeseen. Näitä DNA-jaksoja nimitetään peroksisomiproliferaattorin hormonivaste- elementeiksi PPREs (peroxisome proliferator hormone response elements).

DNA:ssa vastaava jakso ( consensus sequence ) on AGGTCAXAGGTCA, jossa X on sattumanvarainen nukleotidi ( a random nucleotide). Yleisesti ottaen tämä jakso esiintyy geenin promoottorialueessa. Sen takia kun PPAR sitoutuu ligandiinsa, kohdegeenien transkriptio joko alkaa lisääntyä tai vähentyä - riippuen siitä, mikä geeni on kyseessä.

•  (In general, this sequence occurs in the promotor region of a gene, and, when the PPAR binds its ligand, transcription of target genes is increased or decreased, depending on the gene).

Toisaalta taas RXR tekee heterodimeerejä monien muiden reseptorien kanssa kuten esimerkiksi D-vitamiinireseptorin ja kilpirauhashormonireseptorien kanssa.

• (The RXR also forms a heterodimer with a number of other receptors (e.g., vitamin D and thyroid hormone).

PPAR funktiota modifioi niiden ligandia sitovan kohdan (domaanin) tarkka hahmo
mikä indusoituu ligandimolekyylien sitoutumisesta ja koko joukosta samanaikaisaktivaattoreita ja samanaikaisvaimentajia - niitten läsnäolosta siis reseptorin funktio voi joko stimuloitua tai vastaavasti estyä.

•  (The function of PPARs is modified by the precise shape of their ligand-binding domain (see below) induced by ligand binding and by a number of coactivator and corepressor proteins, the presence of which can stimulate or inhibit receptor function, respectively).

• ENDOGEENIT LIGANDIT

Kehon omia PPAR-ligandeja ovat vapaat rasvahapot ja arakidonihappotuotteet eli eikosanoidit.

PPARbeta/deltan luonnollisia aktivaattoreita , ligandeja_ 
Linolihappo (EFA)  voi aktivoida  myös PPARA-
Oleic adic, öljyhappo ( ravinnosta) voi aktivoida myös PPARA ja PPARG.
Arakidonihappo (EFA)  voi aktivoida myös PPARG.
EPA (EFA) voi aktivoida myös PPARA.
DHA (EFA)
PGA1 endogeeninen prostaglandiini

• (Endogenous ligands for the PPARs include free fatty acids and eicosanoids).

Prostaglandiinilinjan eikosanoidi aktivoi PPAR gamman. (PPARγ is activated by PGJ₂ (a prostaglandin)).
Leukotrieenilinjan eikosanoidi LTB4 ( leukotrieeni B4) taas päinvastoin aktivoi PPAR alfan (leukotriene B₄).
On havaittu ,että PPAR gamman aktivaatio eräällä myötävaikuttavalla aineella RS5444 saattaa estää anaplastisen kilpirauhassyövän kasvua. (PPARγ activation by agonist RS5444 may inhibit anaplastic thyroid cancer growth.

• PPAR GEENIT

Nämä kolme eri PPAR-pää lajia koodautuu eri geeneillä. (The three main forms are transcribed from different genes).

• PPARA,  PPARα - chromosome 22q12-13.1 (OMIM 170998)
• PPARD  , PPARβ/δ - chromosome 6p21.2-21.1 (OMIM 600409)
• PPARG,  PPARγ - chromosome 3p25 (OMIM 601487).

PPAR geenin perinnöllisiä häiriöitä tunnetaan näistä kaikista. ne johtavat jonkin toiminnan puuteeseen jantällaisista seuraa lipodystrofiaa, insuliiniresistenssiä ja /tai acanthosis nigricans- tautia (lipodystrophy, insulin resistance, and/or acanthosis nigricans).

<sup>Metabolisten tautien alueelta on seuraavia havaintoja:

PPARgamman erästä mutaatiota on tutkittu ja sille oli tyypillistä alentunut insuliinireseistenssin riski. Joissain väestöissä onkin tällaista alleelia 0.03- 0.12 frekvenssillä.</sup>
(PPARγ, a gain-of-function mutation (Pro12Ala)decreased the risk of insulin resistance; it (allele frequency 0.03 - 0.12 in some populations).

^{Eräs toinen vastaavanlainen mutaatio taas oli tyypillistä lihavuudelle. Eräät muut polymorfiat tässä geenissä assosioituivat kohonneeseen BMI arvoon.} (In contrast, pro115gln is associated with obesity. Some other polymorphisms have high incidence in populations with elevated body mass indexes).

• PPAR RAKENNE

Muitten tumareseptorien tapaan (NR, nuclear receptors) myös PPAR on rakenteeltaan modulimainen ja siinä havaitaan seuraavia toiminnallisia alueita.
(functional domains)

• (A/B) N-terminal region, N- pääty
• (C) DBD (DNA-binding domain), DNA:ta sitova alue
• (D) flexible hinge region, joustava saranana toimiva alue
• (E) LBD (ligand binding domain), ligandia sitova alue
• (F) C-terminal region, C-pääty

DBD
DNA:ta sitovassa osassa on kaksi sinkkisormimotiivia, jotka sitovat DNA:n spesifistä jaksoa, hormonille vastaavaa elementtiä, kun reseptori aktivoituu.

• (The DBD contains two zinc finger motifs, which bind to specific sequences of DNA known as hormone response elements when the receptor is activated).

LBD
Tälle jaksolle on ominaista laaja sekundäärirakenne, jossa nähdään 13 alfa- helix silmukkaa ja yksi beeta-tuppi. Luonnolliset ja synteettiset ligandit sitoutuvat tähän domaaniin ja joko aktivoivat tai vaimentavat reseptoria.

• (The LBD has an extensive secondary structure consisting of 13 alpha helices and a beta sheet.^[12] Natural and synthetic ligands bind to the LBD, either activating or repressing the receptor).

• Lääkkeellinen vaikuttaminen tähän reseptoriin eli moduloiminen (PPAR modulator)

PPAR alfa ja gamma ovat monen markkinoidun lääkkeen kohdemolekyylejä. Esimerkiksi hypolipidemiset fibraatit aktivoivat PPAR alfaa ja antidiabeettiset tiatsolidiinidionit aktivoivat PPAR gammaa. Eräs synteettinen kemikaali perfluoro-oktanonihappo aktivoi PPAR alfaa ja synteettinen perfluorononaanihappo aktivoi molempia PPRA alfaa ja gammaa. Berberiini aktivoi PPRA gammaa.

• (PPARα and PPARγ are the molecular targets of a number of marketed drugs. For instance the hypolipidemic fibrates activate PPARα, and the anti diabetic thiazolidinediones activate PPARγ. The synthetic chemical perfluorooctanoic acid activates PPARα while the synthetic perfluorononanoic acid activates both PPARα and PPARγ. Berberine activates PPARγ).

Näistä enemmän Kts. Glukoosi-blogini, sokeritautilääkkeet.

• Thiazolidinedione    (TZD) glitatsonit
• Anti-diabetic drug
• Diabetes mellitus
• Insulin resistance
• Metabolic syndrome
• HUOM. antidiabeettiset lääkeet rosiglitatsoni ja pioglitatsoni ovat näitä PPAR modulaattoreita. Rosiglitatsonista on havaittu liian paljon muihin orgaaneihin kohdistuvia vaikutuksia ja se on nyt vedetty Euroopasta pois markkinoilta ( Avandia, Avandamet sisältävät sitä). Pioglitatsonistakin (Actos ) on jotain negatiivista mainittu Internetissä virtsarakon kasvaimen suhten.

Englantilainen teksti on Wikipediasta ja sen löytää hakemalla tätä PPAR modulia.